170427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására
27 170427 28 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 18 g 4-amino-3,5-dimetil-benzoesavmetilészter és 69 g káliumkarbonát 1 liter vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 20 perc alatt 50,4 g (0,4 mól) dimetilszulfátot csepegtetünk. A reakcióé legyet 18 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml vízzel elegyítjük és 2 x 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2x150 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 g kovasavgélen (Merck) kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. Színtelen olaj alakj ában 4-(dimetilamino)-3,5-dimetil-benzoesavmetilésztert kapunk. 24,5 g dimetilszulfon és 9,1 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) 50 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett nitrogén-atmoszférában 3 órán át 50C°-on keverjük és 16 g 4-(dimetilamino)-3,5-dimetil-benzoesavmetilészterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 45 percen át 80 C°-on keverjük, hűtjük és 300 ml vízben oldjuk. Az oldatot jégecettel semlegesítjük. A kiváló 4'-(dimetilamino)-3',5'-dimetil-2--(metilszulfonil)-acetofenont szűrjük, vízzel mossuk és alkoholból átkristályosítjuk. Op.: 132-133 C°. 12 g 4'-(dimetilamino)-3',5'-dimetil-2-(metilszulfonil)-acetofenon és 6,6 g nátriumbórhidrid 300 ml alkohollal képezett szuszpenzióját 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, mialatt az anyag oldatba megy. Az oldathoz 300 ml vizet adunk és az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. A kikristályosodó 4-(dimeti 1 a mino)-3,5-dimetil-a-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkoholt szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Op.: 133-134 C°. 1,3 g nátriummetilát, 3,5 g ß-anilino-propionitril és 4,8 g 4-(dimetilamino)-3,5-dimetil-a-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkohol 30 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett elegyét 30 percen át 50 C°-on keverjük. A reakcióoldatot 1 liter vízbe öntjük és 2 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után kapott a - (a n i 1 ino-metilén)-4-(dimetilamino)-3,5-dimetil-hid ro-fahéjsavnitril 195-196 C°-on olvad. 25. példa 14,9 g 4-[(2,4-diamino-5-pirimidinil)-metil]-2,6-dimetoxi-karbanilsav-etilészter és 400 ml vízmentes dioxán szuszpenzióját keverés közben 10 C°-on 15 perc alatt 22,3 g m-klór-perbenzoesawal részletekben elegyítjük. Az anyag mintegy 1 óra múlva feloldódik, az oldatot 3 órán át 25 C°-on. keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és az oldathoz 70 ml 3n sósavat adunk. Az elegyet 2x150 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos extraktumot 60 ml vízzel mossuk és elöntjük. Az egyesített vizes fázisokat tömény nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk és 5 x 300 ml 1 -butanolía; extraháljuk. A butanolos fázisokat 5 x 60 ml vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 400 g kovasavgélen (Merck) kromatografáljuk 1 : 1 5 arányú, etilacetát-etanol eleggyel. Egymás után 2,3 g kiindulási anyagot, 3,7 g (24%) 2,4-diamino- 5 - (4 - et oxikarbonilamino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin-3-oxidot (op.: 237-238 Cu etanolból) és 0,8 g (5%) 2,4-diamino-5-(4-etoxikarbonilamino-3,5-10 - dimetoxi-benzil) -pirimidin-1-oxidot (op.: 240-241 C° etanolból) eluálunk. 26. példa 15 8,25 g 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin és 1 liter vízmentes dioxán szuszpenzióját 10C°-on 2 óra alatt keverés közben 10,3 g m-klór-perbenzoesawal elegyítjük. A reakcióelegyet 20 1 órán át 10-15 C°-on keverjük, majd a dioxánt vákuumban 30 C°-on ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. Az oldhatatlan anyagot elválasztjuk és a szűrletet 2x2 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos 25 fázisokat 2 x 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 140 g kovasavgélen (Merck) 80 : 20 : 1 arányú kloroform/1-propanol/tömény ammónia eleggyel kromatografáljuk. 0,35 g N3 -oxi-30 dot tartalmazó A-frakciót és 0,2 g Ni - oxidot tartalmazó B-frakciót kapunk. Az A-frakciót kovasavgélen (Merck) 1 : 1 arányú etilacetát—metanol eleggyel kromatografálva 60 mg 35 2,4 - di amino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin-N3 -oxidot kapunk. Op.: 248-250 C (etanolból). A B-frakciót kovasavgélen (Merck) 1 : 1 arányú 40 etilacetát—metanol eleggyel kromatografálva 20 mg nyers 2,4-diamino-5-(4-arnino-3,5-dirnetoxi-benzil)--pirimidin-Nr oxidot kapunk, melyet az Rf-érték és tömegspektrum alapján azonosítunk. 27. példa A 8. példában ismertetett eljárással analóg mó-50 don a-(anilino-metilén)-3,5-dimetoxi-4-pirrolidino--hidro-fahéjsavnitrilből kiindulva 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi4-pirrolidino-benzil)-pirimidint állítunk elő. Op.: 252-254 C°. 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására 60 - mely képletben R1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 2—3 szénatomos alkenil- vagy 2—3 szén-65 atomos alkeniloxi-csoport, 14
