170425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
9 bonildiimidazol) jelenlétében is elvégezhetjük. Az észterezést előnyösen szerves oldószerben (pl. benzol, toluol vagy piridin) hajthatjuk végre. Amennyiben R6 (és adott esetben R 7 és/vagy 5 R8 ) helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy N-oxidját kívánjuk előállítani, előnyösen védett hidroxil-csoportot tartalmazó (II), (IV), (V), (VI), (VII), illetve (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazha- 10 tunk. A hidroxil-csoportot pl. kis szénatomszámú alkil-, benzil- vagy trimetilszilil-csoporttal védhetjük meg. A reakció elvégzése után a védő-csoportot lehasítjuk. Az alkil-csoportokat előnyösen valamely piridin-sóval (pl. piridin-hidrokloriddal) adott eset- 1S ben víz jelenlétében történő kezeléssel, vagy valamely bórtrihalogenid (pl. bórtribromid vagy bórtriklorid) segítségével távolíthatjuk el. A benzil-csoportot az alkil-csoportok lehasításánál leírt módon vagy alkálifémmel (pl. nátriummal) kis szén- 20 atomszámú alkanolban (pl. butanolban) történő kezeléssel távolíthatjuk el. A trimetilszilil-csoportot előnyösen savval katalizált hidrolízis útján (pl. vizes-alkanolos ásványi savval, pl. vizes-etanolos sósavval történő kezeléssel) hasíthatjuk le. A reakciót 25 előnyösen iners szerves oldószerben (pl. benzol, toluol, xilol vagy halogénezett szénhidrogének, pl. metilénklorid, kloroform vagy széntetraklorid) végezhetjük el. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hő- 30 mérsékleten hajthatjuk végre, kivéve a bórhalogenides reakciót, melynek során célszerűen kb. —70 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. 35 A kapott (I) általános képletű bázisok szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. A sóképzéshez pl. az alábbi savak alkalmazhatók: hidrogénhalogenidek pl. sósav, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid, más ásványi savak, pl. kénsav, fősz- 40 forsav vagy salétromsav, szerves savak, pl. borkősav, citromsav, kámforszulfonsav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav, mandulasav stb. Előnyös sók a hidrogénhalogenidek, különösen a hidrokloridok, valamint a maleá- 45 tok. A savaddíciós sókat előnyösen megfelelő oldószerben (pl. etanol, aceton vagy acetonitril) a szabad bázis és a megfelelő, nem-vizes sav reakciója útján állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű bázisok részben kristályos szilárd anyagok, melyek dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, klórozott szénhidrogénekben, pl. kloroformban, metilénkloridban, alkanolokban, pl. metanolban vagy etanolban, valamint éterben 55 vagy benzolban viszonylag jól oldódnak, azonban vízben viszonylag oldhatatlanok. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói kristályos szilárd anyagok, melyek dimetilszulf- 60 oxidban, dimetilformamidban, alkanolokban, pl. metanolban vagy etanolban és részben kloroformban, metilénkloridban és vízben jól oldhatók. A savaddíciós sók benzolban, éterben és petroléterben viszonylag oldhatatlanok. 65 10 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek — mint már említettük'— erős neuroleptics tulajdonságokkal rendelkeznek és különös előnyük, hogy kataleptikus hatást egyáltalán nem, vagy csupán csekély mértékben mutatnak. A kataleptikus hatás („viaszridegség, azaz kényszer-testhelyzetben abnormálisan hosszú ideig való maradás) neuroleptikus hatású vegyületeknél zavaró mellékhatás és motorikus zavarokat tanúsít. Az (I) általános képletű vegyületek hiányzó vagy csekély kataleptikus mellékhatásának igazolása céljából néhány jellegzetes (I) általános képletű vegyületet patkányoknak intraperitoneálisan adunk be. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület: N,N-dimetil-3-[8-(metirtio)-dibenzo[b,f]tiepin-10-il]-2-propinilamin-maleát, B-vegyület: N,N-dimetil-3-[8-klór-dibenzo[b,f]tiepin-10-il]-2-propinilamin-maleát, C-vegyület: N,N-dimetil-3-[8-klór-3-metoxi-dibenzo[b,f]tiepin-10-il]-2-propinilamin-metánszulfonát. Összehasonlító anyagként Chlorpromazint (elismert, jól bevált neuroleptikum) alkalmazunk. Az állatokat akkor tekintjük kataleptikusnak, ha homolaterális végtagjaik legalább 10 másodpercig keresztezett helyzetben maradnak. A kataleptikus állatok számát 6 órán át 30 percenként meghatározzuk. ED50 az a dózis, melynél az állatok 50%-a katalepsziát mutat. Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük: Termék ED5 0 mg/kg A >100 B 100 C >100 Chlorpromazin 6 A táblázat igazolja, hogy az A-, B- és C-vegyület - a Chlorpromazinnal ellentétben - kataleptikus hatást egyáltalán nem vagy csak kis mértékben mutat. Az (I) általános képletű vegyületek neuroleptikus hatását az alábbi teszttel igazoljuk. Homovanillinsav meghatározás Patkányokba 2 órával leölésük előtt a teszt-vegyületet befecskendezzük. A homovanillinsavat a butilacetátos agy-homogenizátum felső részéből, majd később vizes oldatban extraháljuk és káliumferricianiddal fluoreszkáló dimerré oxidáljuk. A megnövekedett homovanillinsav (HVS) koncentráció jelzi, hogy a teszt-vegyület a Chlorpromazinhoz 5
