170425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására

11 170425 12 Termék Dózis mg/kg p.o. HVS, % növelése A 50 330 5 300 B 50 370 C Ch Chlorpromazin 30 20 320 321 hasonlóan hat, azaz a bazális ganglionokban a dopamin-forgalmat fokozza. A kezeletlen patkányok homovanillinsav-titerét önkényesen 100%-nak vesszük. A következő táblázatban az A-, B- és C-vegyületet a Chlorpromazinnal hasonlítjuk össze. 5 10 15 20 A teszt szerint az A-, B- és C-vegyület a Chlorpromazinnal azonos nagyságrendben hat. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális (pl. 25 orális vagy parenterális) adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi ola- 30 jakat. gumi arabicumot, polialkilénglikolókat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott 35 esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy további gyógy ászát ilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 40 A gyógyászati készítmények adagolási egységenként előnyösen kb. 1-200 mg (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazhatnak. Az előnyös orális dozírozás naponta kb. 0,1 -15,0 mg/kg, kü- 45 lönösen kb. 0,1-7,5 mg/kg, míg parenterális adagolás esetén előnyösen kb. 0,01-0,75 mg/kg/nap. A napi dózis az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően a fenti értékeknél kisebb vagy nagyobb is lehet. 50 A 246 168 számú osztrák szabadalmi leírásban a 10-helyzetben bázikus oldallánccal helyettesített dibenzo[b,f]tiepin-származékokat ismertettek, melyek hisztamin-antagonista és adrenolitikus hatásúak. A 55 találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a fenti ismert származékoktól abban különböznek, hogy a bázikus oldalláncban hármaskötést tartalmaznak és ez kifejezett neuroleptikus hatás fellépésével jár. A találmányunk szerinti eljárással 60 előállítható vegyületek így a gyógyszerkincsünket meglepő módon gazdagítják. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 65 1. példa 63 g p-toluolszulfonsav és 1800 ml o-xilol elegyét forrásig melegítjük és a jelenlevő vizet ledesztilláljuk. Az oldatot 90 g 10-[3-(dimetilamino)-l-propinil]-8-klór-10,ll-dihidro-dibenzo-[b,f]tiepin-10--ol-lal elegyítjük. A reakcióelegyet 45 percen át forrásponton tartjuk és a jelenlevő vizet ledesztilláljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 90 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatba öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat vízzel háromszor mossuk, majd kb. 3 n vizes metánszulfonsawal háromszor extraháljuk. A vizes fázist éterrel mossuk és tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers N,N-dimetil-3-(8-klór-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-2-propinilamin hexános átkristályosítás után 118-120 C°-on olvad. Az etanolból kicsapott maleát olvadáspontja 178-180 C°. Kitermelés: 63% (tiszta bázisra vonatkoztatva). A kiindulási anyagként felhasznált 10-[3-(dimetilamino)-l-propinil]-8-klór-10,li-dihidro-dibenzo-[b, f]tiepin-10-olt pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 2100 ml folyékony ammóniához néhány kristály ferrinitrátot, majd kb. 2 óra alatt 10,4 g lítiumdrótot (átmérő kb. 2 mm) adunk. 30 perces keverés után 40 perc alatt 369 ml dimetilamino-1-propint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet további 45 percen át keverjük. Ezután 105 perc alatt 300 g 8-klór-10,l l-dihidro-5H-dibenzo[b,f]tiepin-10-on és 1500 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. Másnap reggel a reakcióelegyet 228 g ammóniumkloridnak 600 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. Az ammóniát elpárologtatjuk, 900 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktokat vízzel mossuk és 3 n vizes metánszulfonsavval extraháljuk. A reagálatlan kiindulási ketont az éteres fázisból visszanyerjük. A vizes fázist tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott nyers 10-[3-- (d im e t i lamino)-l -propinil]-8-klór-l 0,11 -dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10-olt kloroformban felvesszük, majd a kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott vegyület acetonos átkristályosítás után 150-152 C°-on olvad. Kitermelés: nyerstermékre 18%, tisztított termékre 15%. 2. példa Az 1. példában isertetett eljárással analóg módon 10-[3-(dimetilamino)-l-propinil]-10,11-dihidro-8-(metiltio)-dibenzo[b,f]tiepin-10-olból N,N-dimetil-3-[8-(metiltio)-dibenzo[b,f]tiepin-10-il]-2-propinilamint állítunk elő. A maleát 145—146C"-on olvad. A kiindulási anyagot a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 10,ll-dihidro-8-(metiltio)-5H-díbenzo[b,f]tiepin-10-onból állítjuk elő. Op.: 142-144 C° (benzol-hexán elegyből történő átkristályojítás után). 6