170419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indán-származékok előállítására
3 170419 4 letet —ahol Rj, R2 , R' 3 és X jelentése a fenti — egy erős savval dehidratálunk és egy így kapott (VIII) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és X jelentése a fent megadott, R' pedig R'3-nál egy szénatommal rövidebb szénláncú alkilcsoportot jelent — hidrogénezünk, és kívánt esetben Y helyén —CH2 OH csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására az a) vagy b) eljárásváltozat valamelyikével kapott, Y helyén szabad karboxilcsoportot hordozó valamelyik (I) általános képletű vegyületet - ahol X, R!, R2 és R 3 jelentése a fent megadott — vagy e vegyület önmagában ismert módon előállított 1—4 szénatomos alkilészterét szerves oldószerben egy redukálószerrel, célszerűen egy fém-hidriddel redukáljuk, vagy Y -COOR4 jelentésében R 4 helyén 1/v M általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, Y —C00R4 jelentésében R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet megfelelő fémvegyülettel végzett kezelés útján fémsójává alakítunk, vagy Y —COOR4 jelentésében R4 helyén -(CH2) n —NR 5 R 6 általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, Y— COOR4 jelentésében R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet halogénezünk és a kapott savhalogenidet valamely HO-(CH2)n-NR 5 R6 általános képletű aminoalkohollal - ahol n, Rs és R 6 jelentése a fent megadott - reagáltatjuk vagy egy, Y -COOR4 jelentésében R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet fémsójává alakítunk és ezt a sót valamely Z—(CH2) n —NR 5 R 6 általános képletű halogenid-származékkal — ahol n, Rs és R 6 jelentése a fent megadott, Z pedig halogénatomot jelent — reagáltatjuk, és kívánt esetben egy, Y-COOR4 jelentésében R4 helyén -(CH 2 ) n —NR5 R 6 csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. Az a) változat szerinti reagáltatást úgy is végrehajthatjuk, hogy a (VI) általános képletű ketont nátriumkarbonát-oldatban vagy káliumkarbonát-oldatban reagáltatjuk hidrazinnal. Az (I) általános képletű indanilecetsavak redukálásához redukálószerként például lítiumalumíniumhidridet, szerves oldószerként pedig étert vagy tetrahidrofuránt használhatunk. Az (I) általános képletben M csoport előnyösen a periódusos rendszer I., II. vagy III. csoportjába tartozó fématomot jelent, alkalmas fématomok a nátriumatom, káliumatom, kalciumatom és az alumíniumatom. Valamely -NR5 R 6 általános képletű csoport heterociklusos csoportként például a következő lehet: pirrolidino-csoport, morfolino-csoport, piperidino-csoport, piperazinocsoport vagy azepino-csoport. Miként említettük, ha Y —C00R4 jelentésében R4 -(CH2 ) n -NR 5 R 6 általános képletű csoport — mely képletben R5 , R 6 és n jelentése a fent megadottakkal egyező —, akkor a savaddíciós sókat önmagában ismert módon valamely szervetlen vagy szerves savval történő reagáltatás útján állítjuk elő. Savaddíciós sóképzésre például a következő savakat használhatjuk: sósav, kénsav, foszforsav, oxálsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, ciklohexil-szulfamilsav, hangyasav, aszparaginsav, glutaminsav, 5 N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav, aszkorbinsav, maleinsav, almasav, fumársav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, p-toluolszulfonsav. A találmány szerinti eljárást az I. és a II. vázlatrajzzal szemléltetjük. 10 A találmány szerinti eljárás első lépésében valamely (II) általános képletű vegyület — mely képletben R|, R2, X jelentése a fent megadottakkal egyező — és valamely halogén-oxálsav-etilészter reakcióját célszerűen egy oldószerben, például eti-15 lénkloridban egy Lewis-sav, például alumíniumtriklorid jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás b) változatában a Grignard-reakciót hagyományos módon, éteres közegben hajtjuk végre, a kapott (VII) általános 20 képletű vegyületet -mely képletben R1; R 2 , R 3 és X jelentése a fent megadottakkal egyező -célszerűen tömény kénsav segítségével dehidratáljuk, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - mely képletben R!, R2 és X jelentése a fent 25 megadottakkal egyező és R' jelentése egy szénatommal kevesebb szénatomszámú alkilcsoport, mint R3 — végül katalizátorként célszerűen Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. 30 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek és így a gyógyászatban hasznosíthatók, például fájdalomcsillapító szerként és gyulladásgátló szerként. A találmány szerinti eljárással előállított ve-35 gyületek különösen hasznosíthatók reuma ellenes gyulladásgátló szerként. Gyulladások, fájdalmak, reumák és fájdalmas tünetek kezelésére hasznosítható gyógyászati készítményeket készíthetünk oly módon, hogy legalább 40 egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — mely képletben Rí, R2, R 3 , X és Y jelentése a fent megadottakkal egyező — vagy nem-toxikus addíciós sóját fiziológiailag elfogadható adalékanyagokkal keverünk 45 össze. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket — mely képletben Rí, R2, R3, X és Y jelentése a fent megadottakkal egyező - az embereknek a következő gyógyszer-50 formák alakjában adhatjuk be: 50-250 mg hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszula és a naponkénti dózis 2—6 zselatinkapszula, 100—500 mg hatóanyagot tartalmazó kúp és a naponkénti dózis 2-5 kúp, 5 cm3 térfogata 25 mg hatóanyagot tar-55 talmazó iható szuszpenzió és a napi dózis 10-40 cm3 , 2 ml oldatban 50 mg hatóanyagot tartalmazó injektálható oldat és a naponkénti dózis 2-4 injekció. A találmány szerinti eljárással előállított (I) álta-60 lános képletű vegyületek LDS0 értéke patkányokban orális beadás esetén körülbelül 250 mg/kg, csekély a fekélyképző hatásuk és a toxicitásukhoz viszonyított hatásosságuk magasabb, mint azon ismert termékeké, melyek analóg gyógyászati tulaj-65 donságukkal rendelkeznek. 2
