170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására

170405 11 12 szénatomjához kapcsolódó visszamaradó proton részére. Ha az (I) általános képletben R egy 4-amino-4-karboxilbutücsoport, előnyös a jelen eljárás szubsztitúciós reakciója során az oldallánc szabad aminocsoportjának (aminoadipoilcsoport) megvédése. A jelen eljárásban az aminocsoportot védő szokásos védőcsoportokat alkalmazhatjuk, pl. terc-butil-oxikarbonil-, benziloxi-karbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil csoportokat és hasonló aminocsoportot védő csoportot alkalmazhatunk. Hasonlóan, ha az (I) általános képletben R egy 2-hidroxil-2-fenilacetamidocsoport, a mandulasav oldalláncot, a hidroxilcsoportot a jelen találmány szubsztitúciós reakciója útján védjük meg. A hidroxilcsoportot szokásosan benzil-, benzhidril, tetrahMropiranil-, etilvinijéter és hasonló hidroxilvédő csoportokkal védjük meg. Mint korábban említettük, a jelen eljárás kiindulási anyagai előnyösen a kívánt penicillin vagy cefalosporin észterei. Minthogy bármilyen alkalmas észtercsoportot használhatunk, kívánatos, hogy a választott észtercsoport olyan legyen, hogy a reakciólépést követően könnyen eltávolíthassuk, hogy ily módon könnyen a reakciótermékek szabad sav formájához juthassunk. Ennek következtében, az előnyösen kiválasztott észter szokásosan az, amelyet korábban alkalmaztunk, a penicillin és cefalosporin karbonsav védőcsoportjaként. Az olyan észtercsoportok, amelyek könnyen lehasíthatok magukba foglalják a p-nitrobenzil-, benzil-, benzhidril-, p-metoxibenzil-, 2,2,2-triklóretilcsoportokat, a fenacil-haloidokkal képzett észtereket, mint pl. a fenacilbromid, a tercier butilészte^reket és hasonló észtereket. Az ilyen észtereket az irodalomban megadott eljárásokkal távolíthatjuk el, pl. a 2,2,2-triklóretil-észtert cinkkel és ecetsavval vagy hangyasawal távolíthatjuk el, R. B. Woodward szerint, J. Am. Chem. Soc, 88, 852 (1966). A p-nitrobenzilcsoportot savas körülmények között hidrogenolízissel távolítjuk el. A difenilmetil észtert (benzhidril) anizolban levő trifluorecetsavval 0—10 °C közötti hőmérsékleten távolíthatjuk el, mint azt az 1 041 985 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. A benzilészter-gyököket katalitikus hidrogenolízissel távolíthatjuk el palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogén segítségével, mint azt a 3 197 466 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A terc-butilésztert a J. Org. Chem., 31, 444 (1966) folyóiratban leírt eljárással távolíthatjuk el. A p-metoxibenzilészter az R. R. Chauvette, J. Org. Chem., 36, (1259 (1971) által leírt eljárás szerint távolíthatjuk el. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az (I) általános képletben az Y csoport 3-szubsztituált szénatomjának R3 jelölése a 2-tiotetrazolil-, 2-tio-l,3,4--tiadiazolil-, vagy 2-tio-l,3,4-oxadiazilil-csoport szubsztituensét jelenti, különböző eljárásokkal állítjuk elő, először egy 7-acilamidocefalosporánsav-észter reagáltatásával (II, képlet, R3 = acetoxicsoport)

a jelen találmány szerinti eljárásban, hogy egy 7-alkoxicsoporttal szübsztituált cefalosporánsav-észter köztiterméket kapjunk. A 7-alkoxi-szubsztituált köztiterméket ezután a 3 516 997 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett körülmények és eljárás szerint reagáltatjuk, hogy a 3-acetoxi szubsztituens nukleofil elmozdulását hozzuk létre tiotetrazollal, tio-1,3,4-tiadiazollal vagy tio-1,3,4-oxadiazollal. Például, a p-nitrobenzil-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-cefalosporanátot vízmentes tetrahidrofuránban, -80 °C-on metillítiummal, metanol felesleggel és terc-5 butil-hipoklorittal reagáltatjuk, hogy p-nitrobenzil-7-metoxi-7-[-2-(2-tienil)-acetamido] -cefalosporanátot nyerjünk. A reakcióterméket elválasztjuk és ezután inert oldószerben hirogénnel reagáltatjuk 5% palládium/szén katalizátor jelenlétében, hogy így a p-nitro-10 benzilészter hidrogenoüzisét elvégezzük és a 7-metoxi-7-[2-(2-tienii)-acetamido]-cefalosporánsavhoz jussunk. Az utóbbi terméket ezután nátrium sójává alakítjuk nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó aceton és víz elegyében l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tiollal reagál-15 tatjuk, hogy így a7-metoxi-3-(l-fenil-lH-tetrazol-2-iltiometil)-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav nátriumsójához jussunk. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az Y 20 csoport 3-szubsztituált szénatomjának R3 jelölése piridint jelent, egyi7-alkoxi-(R2

0)-cefalosporánsav (R

3 acetoxicsoport) .piridinnel való melegítése útján állítjuk elő inert oldószerben, pl. acetonban. Az előállított 7-alkoxi-, 7-cikloalkoxi-, 7-alilloxi-, 7-propargil-25 oxi és 7-benziloxicefalosporánsavakat a jelen eljárásban a megfelelő piridinium antibiotikumokká alakíthatjuk. Például, a 7-metoxi-7-[2-(2-tienil) acetamido] cefalosporánsavat acetonban piridinnel melegítjük és így jól ismert antibiotikus cefaloridin 7-metoxi szár-30 mazékához jutunk. A jelen találmány szerinti eljárásban a kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ezeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például, a cefalosporánsavat, 35 melyben R3

= acetoxicsoport, előállíthatjuk a 7-aminocefalosporánsav (7-ACA) acilezésével, a kívánt (Ii) képletű acilcsoport segítségével. Azokat a vegyületeket, amelyekben R3

3-4 szénatomos alkanoüoxicsoport, a 7-acilamido-dezacetil- cefalosporánsav-40 észternek egy 3 vagy 4 szénatomos alkánkarbonsav halogenidjével való acilezése útján állíthatjuk elő egy hldrogénhaloid akceptor jelenlétében. Hasonló módon, a 3-karbamoil-oxi-metilcsoporttal (lg) szübsztituált vegyületeket a dezacetilcefalosporinnak és a 45 megfelelő karbamoil halogenidek reagáltatásával állítjuk elő. Azokat a kiindulási anyagokat, ahol R3

1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, a 3-brómmetil cefalosporinnak a megfelelő 1—4 szénatomos alkil-alkálifém-oxid, pl. nátriummetilát, segítségével állítjuk 50 elő. Azokat a vegyületeket, ahol R3

egy 1—4 szénatomos tioalkilcsoport, egy cefalosporánsavnak egy 1—4 szénatomos alkilmerkaptáncsoporttal való reakciója útján állíthatjuk elő egy gyenge bázis jelenlétében. 55 A (II) általános képletű vegyületek acetoximetil észtereit, ahol R9 acetoximetilcsoport, a megfelelő cefalosporánsav vagy penicillánsav és egy halometilacetát, pl. klórmetilacetát segítségével állíthatjuk elő, 60 a The Journal of Antibiotics, XXIV., No. 11, 7711 (1971) eljárása szerint. A jelen eljárásban kiindulási anyagként a következő savak acetoximetil- és könnyen hasítható észte-65 reit alkalmazhatjuk: 6-acetamido-penicillánsav, 6