170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására

13 170405 14 6-benzamido-penicillánsav, 6-2,6-dimetoxi-benzamido-penicillánsav, 6-fenil-acetamido-penicillánsav (Penicillin G.), 6-fenoxi-acetamido-penicillánsav (Penicillin V), 6-D-fenilglicil-amidopenicillánsav, 7-acetamido-cefalosporánsav, cefalosporin-C, 7-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav, 7-fenoxi-acetamido-cefalosporánsav, 7-mandulasavamido-cefalosporánsav, 7-D-fenilglicil-amido-cefalosporánsav (cefaloglicin), 7-D-fenilgíicü-amido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav (cefalexin), 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-cefalosporánsav (cefalotin), 7-mandulasav-amido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(2 -tienil)-acetmaido]-3-( 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav 7-fenoxi-acetamido-3-metoximetil-3-cefem-4-karbonsav, 7-fenoxi-acetamido-3-metiltiometil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-N, N- d i metil-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és a 7-propionamido-3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav. A jelen találmány egy további tárgya szerint ha a (II) általános képletű vegyületet, ahol az (Ii) általános képletű csoport mandulasavból vagy szubsztituált mandulasavból-, mely egy megvédetlen hidroxilcsoporttal rendelkezik, — származó acilgyököt jelent, alkalmazunk a jelen találmány eljárásában, a védetlen hidroxilcsoport intramolekuláris alkoxilezése egy (III) általános képletű vegyület spiro-j3-laktámjának kialakulását eredményezi, ahol a képletben R9 és Y jelölések a (II) általános képletnél megadott jelentéssel azonosak, Ri0 pedig fenil-, halofenil-, rövidszénláncú alkilfenil-, rövidszénláncú alkoxifenil-, hidroxifenil csoportot jelent, mint korábban megadtuk. Például, a benzhidril-7-(2-hidroxil-2-fenilacetamido)-3-karbamoiloxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot száraz tetrahidrofuránban metillítiumhoz és feles mennyiségű metanolhoz adjuk -78 °C körüli hőmérsékleten és a hideg reakciókeverékhez 1,2 ekvivalens mennyiségű terc-butilhipokloritot adunk. A keveréket 3 percig hidegen keverjük, majd 98%K)S hangyasawal megsavanyítjuk, hogy a (III) képletű vegyülethez jussunk, amelyben Rio fenilcsoport, R9 pedig benzhidrilcsoport. A benzhidril észter hidrogenolizise felszabadítja a (C) képletű 3-karbamoiloxi-metil-4'-oxo-5'-fenil- spiro [3-cefem-7,2'-oxazolidin]-4-karbonsavat, szabad sav formájában. A (III) általános képletű spiro-/}-laktám-észtereket a megfelelő savakká alakíthatjuk át az R9 észterképző csoportoknak szokásos eljárásokkal, - pl. hidrogenolízis vagy savas hidrolízis — való eltávolításával. A spiro-0-laktámsavak hasznos antibiotikus hatású vegyületek, melyek kitűnő aktivitással rendelkeznek a Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben. A spiro-/3-laktámsavak vagy ezek alkálifém sói, pl. nátriumsója, parenterálisan adagolva igen hasznosak a Grampozitív fertőzések leküzdésére melegvérű élőlények esetében. A jelen találmány szerint előállított jellegzetes spiro-/3-laktám-vegyületek a következők. 3-acetoximetil-4'-oxo-5'-fenilspiro-[3-cefem-7,2'oxazolidin]-4-karbonsav, 3-metil-4'-bxo-5'-fenilspiro-[3-cefem-7,2'-oxazolidin]-4-karbonsav, 3-acetoximetil-4'-oxo-5'-(4-klórfenil)-spiro-[3-cefem-7,2'-oxazolidin]-4-karbonsav, 5 berLzriidril-3-metil-4'-oxo-5'-(4-hidroxifenil)-spiro[3-cefem-7,2'-oxazolidin]-4-karboxilát, benzhidril-2,2-dimetil-4'-oxo-5'-fenilspiro-[penam-6,2'-oxazolidin]-3-karboxilát, 2,2-dimetil-4'-oxo-5'-(4-metoxifenil)-spiro-[penam-10 6,2'-oxazolidin]-3-karbonsav, és hasonló spirosxazolidinon-penicillinek és cefalosporinok. A jelen találmány egyik jellemzője, hogy a 6-acilamidopenicillánsav-észterek és a 7-acilamido-3-szub-15 sztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav-észterek, a cefalosporin-észterek anionos alakját a reakciókörülmények között állítjuk elő. Ezen antibiotikumok anionos formájának előállítását az anionnak pozitív halogénatommal való reakciója követi, amely lehetővé teszi az ezt 20 követő nukleofil szubsztitúciót a 0-laktám szénatomon. A szakember számára nyilvánvaló, hogy egyél) bázisból származó anionok szintén alkalmazhatók a fent 25 leírt eljárás kezdeti szakaszában a penicillinek és cefalosporinok anionos formájának előállítására. Egy ilyen anion-donor lehet például a lítium-düzopropilamid. 30 A jelen találmány eljárásával előállított vegyületek igen hasznos antibiotikus anyagok, amelyek az állati és növényi szervezetre káros mikroorganizmusok növekedését meggátolják. Például, a standard in vitro vizsgálatok során a jelen találmány vegyületei jelen-35 tős aktivitást mutatnak a következő jellegzetes mikroorganizmusokkal szemben: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Sarcina lutea, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Salmonella gallinarum, Serratia marescens, és Pseudomonas solanacea-40 rum. Általában, a jelen találmány szerint előállított 6-szubsztituált penicillinek és a 7-szubsztituált cefalosporinok megnövekedett aktivitást mutatnak a Gram-45 negatív mikroorganizmusokkal szemben a szubsztituálatlan antibiotikumokhoz képest. Másrészt a Grampozitív mikroorganizmusokkal szembeni aktivitásuk valamivel csekélyebb a szubsztituálatlan penicillinek és cefalosporinok által mutatott aktivitásnál. Jóllehet, 50 az itt előállított speciálisan előnyös vegyületek megnövekedett aktivitást mutatnak a Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, még mindig visszamarad a Gram-pozitív organizmusokkal szembeni aktivitásuk, amelyet a szubsztituálatlan cefalosporinok mu-55 tatnak. A speciálisan előnyben részesített vegyületek antibakteriális aktivitását az I. és II. táblázatban közölt adatok mutatják be két előnyös vegyület esetén. A következő I. táblázat felsorolja a két vegyület 60 minimális inhibitor koncentrációit (MIC) a Staphylococcus aureus penicillin rezisztencia öt klinikai izolátumával szemben, szérum jelenlétében vagy anélkül. A MIC értékeket az ún. Gradient Plate módszerrel határoztuk meg, melyet Bryson és Szybalsky, Science, 65 116,45-46 (1952) írt le. 7