170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására
170405 9 10 mennyiségű víz is erősen csökkenti a kívánt termék kitermelését. Mint korábban már említettük, egy M^OR;} általános képletű alkohol alkálifém sójának az antibiotikus észterrel való reakcióját a megfelelő alkohol feleslegéi) en hajtjuk végre. A feles mennyiség nagyobb mennyiséget jelent, mint az alkalmazott antibiotikumnak megfelelő 1 ekvivalens mennyiség, és általában 10-30 ekvivalens mennyiséget alkalmazhatunk, mivel ez nem kritikus az eljárásban. A jelen eljárásban alkalmazható halogénezőszerek azok, amelyek általában pozitív halogénforrásként szolgálnak. A pozitív halogénforrás fogalma bármilyen halogén vegyületre vonatkozik, amely pozitív halogénatomot, pl. CP, Br+ , J 1 " atomot, képes szolgáltatni. Sokféle ilyen vegyületet ismerünk és alkalmazunk pozitív halogénforrásként. Például a klórt, a brómot, N-haloamidokat és N-haloimideket, mint az N-klórszukcinimid, N-brómszukcinimid, N-klóracetamid, az N-haloszulfonamidokat, mint azN-klór-benzolszulfonamid és N-klór-p-toluolszulfonamid, az 1-halobenzotriazolokat, mint az 1-brómbenzoltriazol, a halotriazineket, a szerves hipokloritokat, mint tercbutilhipoklorit vagy terc-butilhipojodit, a halohidantoinokat, mint az N,N-dibromhidantoin, alkalmazhatjuk pozitív halogénforrásként. Az előnyben részesített halogénezőszer, amely a jelen eljárásban pozitív klórforrásként viselkedik, a terc-butil-hipoklorit. A halogénezőszert kívánatosan olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy az 1 ekvivalens pozitív halogént szolgáltasson a reakcióban alkalmazott antibiotikum ekvivalenseként. A teljes eljárást viszonylag rövid idő alatt hajtjuk végre. Például cefalosporánsav-észternek vagy penicillánsav-észternek az alkohol alkálifém só oldatához való adagolásakor egy inert oldószerben, az anion gyorsan képződik, és ezekután a halogénezőszert majdnem azonnal adagolhatjuk a reakciókeverékhez. A reakciókeveréket 5—20 percig hidegen tartjuk, majd megsavanyítva elkeverjük. Megfelelőek az olyan savak, amelyeket a hideg reakciókeverékhez adva, a reakciókeverék megfagyasával nem hoznak létre szilárd vagy erősen viszkózus elegyet. Megfelelő savak lehetnek a kis molekulasúlyú alkilkarbonsavak, mint pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, a klórozott alkilkarbonsavak, mint a triklórecetsav és a rövidszénláncú alkilszulfonsavak, mint a metánszulfonsav. A vizes ásványi savak nem kívánatosak, magas víztartalmuk következtében, amely a hideg reakciókeverékben gyorsan megfagy. A jelen eljárásban a jégecet és a 98% hangyasav az előnyben részesített sav. A reakciót rendszerint először a kívánt alkohol alkálifém só oldatának előállításával kezdjük a megfelelő alkohol feleslegében inert vízmentes oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, majd a keveréket a reakció hőmérsékletre hűtjük. Ezután a kívánt penicillin vagy cefalosporin vegyület oldatát gyorsan cseppenkénti adagolással a reakcióedénybe adagoljuk. A reakciókeveréket rövid ideig keverjük és általában mindössze 3 perc szükséges, hogy az anionos alak képződjön, majd a halogénezőszert adjuk gyorsan az antibiotikus anion oldatához. A reakciókeveréket ezután további 5-10 percig keverjük a reakció hőmérsékleten és ezután fölös mennyiségű hangyasav vagy ecetsav hozzáadásával elkeverjük. A reakciót végrehajthatjuk azonban hosszabb idő alatt is, azzal a feltétellel, hogy a hőmérsékletet a reakció hőmérsékletén tartjuk. 5 A reakciókeverék hangyasawal vagy jégecettel való kezelése után, a reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot egy megfelelő oldószerben felvesszük, mint halogénezett szénhidrogén, pl. diklórmetán, kloroform, vagy széntetraklorid, egy észterben pl. etil-10 acetát vagy amilacetát vagy egyéb megfelelő oldószer. Az oldatot nátriumtioszulfát telített oldatával mossuk, hogy 'a halogének feleslegét eltávolítsuk, majd nátriumhidrogénkarbonát telített oldatával mossuk, hogy a savas maradékot, mely még jelen lehet, eltávo-15 lítsuk. A mosott oldatot ezután szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, hogy a reakciótermék keveréket, amely esetenként némi elreagálatlan kiindulási anyagot tartalmaz, kinyerjük. A szubsztituált antibiotikumot és a kiindulási anyagot szokásosan kro-20 matográfiával választjuk el egymástól. Alkalmas kromatográfiás anyagok, melyeket az alkoxilezett antibiotikumoknak kiindulási anyagaiktól való elválasztására alkalmazhatunk, a szilikagél és az alumíniumoxid. Hasonlóképpen, ha a reakciót kis mennyiség ek-25 kel hajtjuk végre, a reakciókeveréket preparatív vékonyréteg kromatográfiával választhatjuk szét. Az előző eljárás szokásosan a következő (A) vázlattal szemléltethető, ahol a képletekben R, R^, R9 és Y a korábban megadott jelentéssel bírnak, M = Li, 30 Na, K, és a THF tetrahidrofuránt jelent. A fent leírt eljárás előnyben részesített körülményei és reagensei a következők. A jelen találmányban előnyösen alkalmazott kiindulási anyagok a 6-acilamidopenicillánsav, vagy a 35 7-acilamidocefalosporánsav észterei, különösen használható észter a 2,2,2-trikloretilészter. Bár a kiindulási penicillin vagy cefalosporin szabad savformáját is alkalmazhatjuk, a reakciótermékek kitermelése nagyobb, ha észtert alkalmazunk. 40 Tetrahidrofurán az előnyös oldószer, terc-butilhipoklorit az előnyös halogénezőszer és a reakciót előnyösen —80 °C-on hajtjuk végre. Ha a reakciót az előnyös módon, az előnyös reagensekkel hajtjuk végre, a szubsztituált antibiotikumok kitermelése 45 40-95%-os nagyságrendű. A jelen találmányban előállított alkoxilezett ß laktam vegyületek a nem alkoxilezett penicillinekkel és cefalosporinokkal analóg spektrális tulajdonságókkal rendelkeznek. Például a jS-laktám gyűrű karbonilcso-50 portjának jelenléte a termékben egy abszorpciós maximum megjelenését vonja maga után az infravörös spektrumban hozzávetőlegesen 1790 cm-' hullámhossznál. A jelen találmány vegyületei hasonló módon a szubsztituálatlan penicillinekhez és cefalosporinok-55 hoz jellegzetes ultraibolya abszorpciós spektrummal rendelkeznek. A jelen találmány vegyületeinek magmágnes rezonancia spektruma, mint az várható, a j3-laktámgyűrű szomszédos szénatomjához kapcsolódó hidrogénatomnak tulajdonítható csúcs hiányát mu-60 tatja, például a penicillinekben a hidrogének a C5 és C6 atomokhoz kapcsolódnak, a cefalosporinokban a C6 és C 7 szénatomhoz kapcsolódnak. Ehelyett a találmány vegyületeinek spektruma csak egy szinglettet mutat a penicillin C5 szénatomjáról és a cefalosporin 65 C6 szénatomjáról származó a gyűrűs kapcsolódás 5
