170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására
170405 7 8 7-metoxi-3-[ 1 -(4-klórfenil)-1 H-tetrazol-5-iltiometil]-7-[2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav; 7-metoxi-7-mandulasavamido-3-(N,N-dimetil-karbamoiloximetil)-3-cefem-4-karbonsav; 5 7-metoxi-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(N-metil-karba-moüoxi-metil)-3-cefern-4-karbonsav és a hasonlók. A következő 6-szubsztituált-6-acilamido-penicillánsavak a jelen találmányban előállítottakat képviselik. 6-(2,6-dimetoxi-benzamido>6-etoxi-penicillánsav; 10 6-(2-fenilacetamido)-6-propoxi-penicillánsav; 6-alliloxi-6-butiramido-penicillánsav; 6-(2-fenüacetamido)-6-propargiloxi-penicillánsav; 6-ciklOpropoxi-6-(2-fenilacetamido)-penicillánsav; 6-ciklohexüoxi-6-(2-fenoxiacetamido>penicillánsav; 15 6-[2-(3,4-diklórfenil)-acetamido]-6-izopropoxipenicillánsav; 6-etoxi-6-[2-(p-etoxifenil)-acetamido]-penicillánsav; 6-(2-metil-2-fenilacetamido)-6-n-propoxi-penicillánsav; 6-benziloxi-6-[ 2-(2-tienil)-acetamido]-penicillánsav; 20 6-(2-amino-2-fenilacetamido)-6-metoxi-penicillánsav; 6-ciklopropoxi-6-(2-fenÜtio-acetamido)-penicillánsav; 6-[2-(p-rbómfenoxi-acetamido]-6-n-butoxi-penicillánsav. Az (I) általános képlettel jelölt előnyös vegyületek 25 azok, ahol R2 metilcsoportot jelent. A jelen találmány szerinti különösen előnyben részesített vegyületek azok az (I) általános képlettel jelölt vegyületek, ahol R2 metilcsoport, Y az (Ic) képlettel jelölt szubsztituált 3-szénatomos gyök, amelyben R3 az 30 (Id) képletű csoportot jelenti, és R4 nem hidrogénatom. Ezeket a különösen előnyben részesített vegyületeket a (B) általános képlettel jelöljük, amelyben R4 nem hidrogénatom. Az ilyen módon jelölt jellegzetes vegyületek: a 35 7-metoxi-7-[2-(l-tetrazolü)-acetamido]-3<l-metil-lH-tetrazol-5 -iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, a 7-metoxi-7 -mandulasavamido-3 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav, és a 7-metoxi-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(l-metü-lH-tet- 40 razol-5-iltiometil-cef-3-em-4-karbonsav, valamint ezek acetoximetil észterei és alkálifém sói. Akárcsak a nem alkoxilezett penicillánsavak és cefalosporánsavak esetén a vegyületek könnyen alkotnak sókat, pl. lítium-, nátrium- és káliumsókat a sza- 45 bad antibiotikum savának egy megfelelő oldószerben egy alkálifém karbonáttal vagy hidrogénkarbonáttal való reakciója útján. Az (I) általános képlettel jelölt vegyületek, amelyekben Rx acetoximetilcsoport, a penicillán- és cefa- 50 losporán-(szabad) savak észterszármazékai, melyek az antibiotikumok szabad savformáinak antibiotikus aktivitásával rendelkeznek, és viszonylag stabil észterek. Ellenben, a könnyen eltávolítható észterek, ha az Rj jelölés egy könnyen eltávolítható észterképző csopor- 55 tot jelent, pl. a p-nitrobenzil vagy a 2,2,2-triklóretil észterek, önmagukban lényegében inaktív antibiotikus vegyületek. Ugyanakkor, ezek az észterek a jelen találmány szerinti antibiotikus szabad savak előállításának hasznos köztitermékei, melyeket később 60 leírunk. Másrészt az eljárás az olyan (I) általános képlettel jelölt vegyületek előállítására vonatkozik, ahol egy (II) általános képletű 6-acilamidopenicillánsav-észtert vagy egy 7-acilamido-cefalosporánsav-észtert, ahol a 65 képletben R és Y jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben kivéve, ha Y egy (Ic) képletű szubsztituált 3 szénatomos csoport, ahol az (Ic) képletben R3 hidrogénatomot, 2—4 szénatomos alkanoiloxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltiocsoportot, (Id), (le) és (If) általános képletű csoportokat, vagy egy (lg) általános képletű karbamoiloxicsoportot jelent, ahol R4, R s , R 6 , R 7 és R 8 az (I) képletben megadott jelentésűek, és R9 acetoximetil vagy könynyen lehasítható észterképző csoportot jelent, inert vízmentes oldószerben egy M+ "OR2 általános képlettel jelölt 1-4-szénatomos alkilkarbinol, allilalkohol, propargilalkohol, 3—6 szénatomos cikloalkilkarbonil, vagy benzilalkohol alkálifém sójával reagáltatjuk, ahol az M1 "" OR2 képletben, R 2 egy 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, allil-, propargil-, vagy benzilcsoportot jelöl, és M+ egy alkálifém kation, a HOR2 -nek megfelelő alkohol feleslegben levő mennyiségének jelenlétében, —95 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten, hogy így a (II) általános képletű vegyület anionos alakjához jussunk. Az anionos alak reakcióelegyének oldatához egy halogénezőszert adunk, amely a reakciókörülmények között pozitív halogénforrásként szerepelhet. A reakcióelegyet a reakcióhőmérsékleten kb. 5—15 percig keverjük és ezután egy karbonsavval, pl. hangyasawal vagy jégecettel elkeverjük, hogy egy olyan reakcióelegyhez jussunk, amely a 6-szubsztituált penicillánsav^észter vagy a 7-szubsztituált cefalosporin-észtert tartalmazza. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot megfelelő szerves oldószerben feloldjuk. Az oldatot ezután egy gyenge bázissal mossuk, pl. nátriumhidrogénkarbonáttal, majd szárítjuk és a szárított oldatot bepároljuk, hogy a kívánt terméket tartalmazó nyers reakciótermék elegyet kinyerjük. A terméket átkristályosítással vagy előnyösen szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk. Az alkoholok alkálifém sói, melyeket a jelen találmányban alkalmazhatunk, magukba foglalják pl. a lítiummetoxidot, a káliummetoxidot, nátriummetoxidot, lítiumalliloxidot, lítium-ciklopropiloxidot, lítium-propargiloxidot, a benzilalkohol lítium, nátrium és káliumsóit. Általában, az alkoholok alkálifém sóit a reakciókörülmények között állítjuk elő a megfelelő alkohol feleslegének jelenlétében inert száraz oldószerben, és ehhez adjuk a kiindulási penicilláiisav-észtereket vagy a cefalosporin-észtereket, hogy az anion létrejöjjön. A jelen eljárásban alkalmazható alkálifém só mennyisége az alkalmazott penicillin vagy cefalosporin 1 egységére nézve 2-6 ekvivalens nagyságú. Az előnyben részesített mennyiség 1 ekvivalens antibiotikum esetén 3,5 ekvivalens alkálifém-só mennyiség. A jelen eljárásban megfelelő inert oldószer magában foglalja a tetrahidrofuránt, a dioxánt, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, az etilénglikol dimetilétereit, és a poliétereket, mint pl. a dietilénglikol dimetiléter. A jelen eljárásban alkalmazott különböző oldószerek nem lényegesek és bármilyen megfelelő inert oldószert alkalmazhatunk. Ugyanakkor azonban a jelen eljárás egyik követelménye, hogy az alkalmazott oldószer vízmentes legyen, mivel csekély 4
