170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására

5 170405 6 benziloxikarbonilcsoporttal szubsztituált aminocsoportra vonatkozik. A védett hidroxilcsoport kifejezés a szokásosan alkalmazott hidroxil védőcsoportok bármelyikével, pl. benzil-, benzhidril-, terc-butiloxikarbonil (t-BOC), benziloxikarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil és etilvinil-éter csoporttal, szubsztituált hidroxilcsoportra vonatkozik. Előnyösen olyan hidroxil védőcsoportokat alkalmazunk mint pl. a fentemlítettek, amelyek lényegében stabilak, a jelen találmányban az anionformájú penicillinek és cefalosporinok előállítására használt bázisos körülmények között. Bármilyen védőcsoportot, mely az eljárás hőmérsékleti és pH körülményei között stabil, alkalmazhatunk, és különösképpen a választott védőcsoport nem kritikus a jelen eljárásban. A könnyen eltávolítható észterképző csoport kifejezés a cefalosporinok 4 helyzetű karbonsavcsoportjának és a penicillinek 3 helyzetű karbonsavcsoportjának megvédésére alkalmazott szokásosan használt karbonsavas védőcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok lehetnek a terc-butil-, benzil-, benzhidril-, p-nitrobenzil-, 2,2,2-triklóretil-, fenacil-, 3,5-dimetoxibenzil-, vagy tetrahidropiranil és hasonló hasítható észtercsoportok. Jellegzetes 7-acilcsoportok az (I) általános képletű vegyület (Ii) szerkezetű gyökei lehetnek, mint pl. a formil-, acetil-, propionil-, benzoil-, 2,6-dimetoxibenzoil-, 4-hidroxibenzoil-, 3-brómbenzoil-, 4-nitrobenzoil-, 4-aminobenzoil-, 3-aminobenzoil-, fenilacetil-, 4-hidroxifenilacetil-, 4-metoxifenilacetil-, 4-metil-fenilacetil-, fenoxiacetil-, 4-hidroxifenilacetil-, 3,4-diklór-fenoxiacetil-, 3-metil-fenoxiacetil-, feniltio-acetil-, 4-klór-fenil-tioacetil-, 4-metilfenil-tioacetil-3-brómfenil-tioacetil-, mandeloil-, 4-hidroximandeloil-, fenilglicil-, 4-metilfenil-glicil-, 4-hidroxifenilglicil-, 3-metoxifenilglicil-, 2-tienilacetil-, 3-tienilacetil-, 2-furilacetil-, 5-metil-l -tetrazolil-acetilgyök. Az R3

jelölésű jellegzetes gyökök a metoxi-, etoxi-, etiltio-, n-propütio-, acetoxi-, propionoxi-, piridinium-, l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-, 1-fenil-lH-tetrazol-5-iltio-, l-p-klórfenil-lH-tetrazol-5-iltio-, 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-iltio-, 5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iltio-, 5-metil-l ,3,4-oxadiazol-2-iltio-, 5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-iltio-, karbamoiloxi-, N-metilkarbamoüoxi-, N,N-dimetilkarbamoiloxi-, N^í-dietilkarbamoil-oxi-, N-butilkarbamoiloxi-, és az N-metil-N-etilkarbamoiloxigyökök lehetnek. A következő vegyületek a jelen találmány szerinti jellegzetes 7-szubsztituált 7-acilamido-cefalosporin vegyületek: 7-acetamido-7-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav, 7-metoxi-3-metil-7-(2-fenilacetarnido)-3-cefem-4-karbonsav; 7-etoxi-7-(2-fenoxiacetamido)-cefalosporánsav; 7-formamido-7-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; 7-alliloxi-3-metil-7-(2-fenilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav; 7-izopropoxi-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-cefelosporán-sav; 7-metoxi-3-metil-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavj 7-n-butoxi-7-(2-fenilacetamido)-cefalosporánsav; 7-metoxi-3-metil-7-(2-feniltio-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav; 7-[2-(m-hidroxifenil)-acetamido]-7-izopröpoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; 7-(5-amino-5-karboxivaleramido)-7-etoxi-cefalosporánsav; 7-(5-amino-5-karboxivaleramido)-7-benziloxi-cefalosporánsav; 7-etoxi-3-metil-7-[2-(3-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav; 7-[2-(2-furil)-acetamido]-7-izopropoxi-cefalosporán-sav; 7-n-butoxi-7-[2-(4-klórfenil)-acetamido]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; 7-metoxi-3-metoxünetil-7-(2-fenilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav; 7-metoxi-3-metiltiometil-7-(2-fenoxiacetamido)-3-cefem-4-karbonsav; 3-karbamoiloxi-metil-7-n-propoxi-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-cefem-4-karbonsav; 7-n-butoxi-7-n-butiramido-3-metoximetil-3-cefem-4-karbonsav; 7-benzamido-7-metoxi-3-(N-metil-karbamoiloximetil)-3-cefem-4-karbonsav; 7-(2-amino-2-fenilacetamido)-7-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; 7-(2-terc-butilóxikarbonilamino-2-fenilacetamido)-7-etoxi-3-metil-3-4-karbonsav; 7-mandulasavamido-7-metoxi-3-metil-3-cefem-4-. karbonsav; 7-(2-benzhidriloxi-2-fenilacetamido)-7-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; 7-[2-amino-2-(p-hidroxifenil)-acetamido]-7-metoxi-3-metil-3-cefém-4-karbonsav; 7-ciklopropoxi-3-metil-7-(2-fenilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav; 7-ciklopropoxi-3-metil-7-(2-fenoxiacetamido)-3-cefem-4-karbonsav; 7-(2-amino-2-fenilacetamido)-7-ciklopentoxi-3-etoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav; 7-(2-fenilacetamido)-7-propargiloxi-cefalosporánsav; 7-izopropoxi-3-propioniloxi-metil-7-[2-(2-tienil)-acet-amido]-3-cefem-4-karbonsav; 7-[2-amino-2-(3-tienil)-acetamido]-7-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; 7-[2-(2,6-dimetoxi-fenil)-acetamido]-7-metoxi-3-metil-3-c-efem-4-karbonsav; 7-[2-(p-brómfenil)-acetamido]-3-karbamoiloxi-metil-7-izopropoxi-3-cefem-4-karbonsav; 7-[2-(3-,4-dimetoxi-fenil)-acetamido]-3-izopropoximetil-7-etoxi-3-cefem-4-karbonsav; 7-(5-amino-4-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-metü-3-cefem-4-karbonsav; 7-metoxi-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-iltiometil)-7-[ 2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem4-karbonsav; 7-ciklopropöxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-7-(2-fenoxiacetamido)-3-ceferr -4-karbonsav; 7-etoxi-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-7-(2-hidroxi-2-fenilacetamido)-3-cefem4-karbonsav; 7-alliloxi-3-(l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-7-(2-fenilacetamido)-2-cefem-4-karbonsav; 7-metoxi-7-[2-(l-tetrazolil)-acetamido]-3-metoximetil-3-cefem-4-karbonsav; 7-metoxi-7-[ 2-( 1 -tetrazolil)-acetamido]-3-metiltiométil-3-cefem-4-karbonsav; 7-metoxi-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav| 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3