170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására
3 170405 4 II általános képletű vegyületet, melyben R (la) általános képletű csoportot jelent, ahol P fenilcsoportot jelent és n értéke 0; a hidrogénatom és b hidroxilcsoport, és R9 és Y a tárgyi körben megadott, egy alkálifémsóval reagáltatunk, egy HOR2 általános képletű alkohol jelenlétében, ahol R2 a fenti, a /J-laktámészter mennyiségére számított 2-6 ekvivalens mennyiségben, a kapott reakcióelegyhez 1—5 mólnyi mennyiségű halogénezőszert adunk; az elegyet megsavanyítjuk és a reakciókeverékből kinyerjük a szubsztituált 0-laktámésztert, és olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y (Ic) általános képletű csoport, ahol R3 piridilcsoportot jelent és R, Rx és R2 a tárgyi körben megadott, egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y (Ic) általános képletű csoportot és R3 acetoxicsoportot jelent, R, Rt és R 2 pedig a fentiekben megadott, piridinnel inert oldószerben melegítünk. Számos penicillin és cefalosporin antibiotikumot állítanak elő félig szintetikus úton. Például, a penicillint vagy a 6-aminopenicillánsavat (6—APA) igen különböző acilezőszerekkel acilezik, hogy aktív penicillin antibiotikumot nyerjenek. Hasonló módon, a cefalosporint és a 7-aminocefalosporánsavat (7-ACA) oly módon alakítják át, hogy sokféle biológiailag aktív 7-acüamido-cefalosporánsavat nyerjenek. Továbbá, a félig szintetikus cefalosporin antibiotikumokat, a 7-amido-acetoxi-cefalosporánsavat (6—ADCA) sokféle acilcsoporttal acilezik, hogy aktív 7-acilaminodeacetoxi-cefalosporánsavakat kapjanak. Újabban, a cefalosporin magokat, melyek 3-acetoximetilcsoportot tartalmaznak szubsztituensként, tovább átalakítják az acetoxicsoportnak sokféle szubsztituenssel való helyettesítése útján. Az olyan cefalosporinokat és penicillineket, amelyek a /3-laktám gyűrű szénatomján szubsztituenseket tartalmaznak, eddig az irodalom igen kevéssé ismerteti. A 7-metoxi-cefalosporin C-t és a 7-(5-amino-5-karboxil-valeramido)-7-metoxi-3-karbamoiloxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat, melyet a Streptomyces lipmanii és a Streptomyces clavuligerus fermentációjával kapnak a J.Am.Chem. Soc, 93, 2308 (1971) folyóiratban írták le. A 6-metilpenicillint pedig Strominger, Amer. J. Med., 39 708 (1965) javasolta. Az itt használt „cefalosporin" fogalmat olyan vegyületekre vonatkoztatjuk, amelyek 3-cefem gyűrű szerkezetűek, és magukba foglalják a 3-metil-3-cefem vegyületeket, a dezacetoxi-cefalosporánsavakat, és a 3-acetoxi-metil-3-cefem vegyületeket, azaz a cefalosporánsavakat. A „cefalosporánsav" fogalom a 3-acetoxi-metil-3-cefem antibiotikumokra vonatkozik. A fenti (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy penicillánsavat és egy cefalosporánsavat, ezeknek alkálifém sóját vagy észterét, és előnyösen egy olyan észtert, amely a szabad karbonsav kinyerése céljából, könnyen elmozdítható csoportot tartalmaz, pl. benzilésztert, benzhidril- észtert, vagy triklóretilésztert egy inert oldószerben, 0 °C alatti hőmérsékleten, és előnyösen -90 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten, reagáltatunk alkálifém alkoxiddal, cikloalkoxiddal vagy benzilalkoxiddal, az alkoxidnak megfelelő alkohol feleslegének jelenlétében. A hideg reakciókeverékhez ezután pozitív halogénvegyületet adunk; például tercier butil hipokloritot vagy N-klóracetamidot és a reakciókeveréket további 5-20 percig keverjük hidegen. Ezután a reakció.keveréket jégecet vagy hangyasav hozzáadásával kicsapjuk. Az aÚcoxilezett penicillineket és cefalosporinokat a reakciókeve-5 rékből szokványos elválasztási eljárással nyerjük ki, hogy ily módon 6- vagy 7-helyzetben szubsztituált penicillin- vagy cefalosporinésztereket kapjunk. Az észtercsoport eltávolításával a fenti képlettel jelölt vegyülethez jutunk, ahol Rj hidrogénatomot jelent. 10 Az (I) általános képletű vegyületek a szubsztituálatlan penicillánsavakra és cefalosporánsavakra jellemző szokásos infravörös abszorpciós jellemzőket mutatják. A vegyületek ugyanakkor a penicillánsavak és cefalosporánsavak jellegzetes ultraibolya spekt-15 rumát is mutatják. A jelen találmányban kapott 6-szubsztituált penicillinek és 7-szubsztituált cefalosporinok mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív mikrobiológiai aktivitással rendelkeznek. 20 A szubsztituált fenilcsoport fogalma alatt egy olyan fenil csoportot értünk, mely egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva, mint például klór-, bróm-, vagy fluor- atommal, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkücsoporttal, pl. metil-, etil-, és izopropilcsoporttal, 25 hidroxil-, nitro-, amino-, aminometilcsoporttal, 1—4 szénatomos rövid szénláncú alkoxi-, például, metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, vagy karboxilcsoporttal. Ilyen R jelölésű szubsztituált fenilgyökök lehetnek például a 4-hidroxifenil-, 3,4-diklórfenil-, 2-6-dimetoxifenil-, 30 4 metilfenil-, 4 karboxifenil-, 3 vagy 4 nitrofenil-, p-aminofenil-, m-aminofenil-, 4-aminometilfenil- és a * 4-etoxifenilgyökök. A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport fogalma a ciklopropíl-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsopor-35 tokra vonatkozik. Az 1—4 szénatomos alkiltiocsoport fogalma a metiltio-, etiltio-, n-propiltio-, izopropiltio-, n-butiltio és hasonló csoportokra vonatkozik. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport fogalma a metil-40 etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, t-butil-, n-amil-, izoamil-, n-hexil- és hasonló alifás szénhidrogéngyökökre vonatkozik. A rövid szénláncú alkilcsoport kifejezés az 1—4 szénatomos egyenesláncú vagy elágazóláncú szénhidrogéngyökökre vonatkozik, 45 mint pl. metil-, etil-, n-propü-, izopropil-, n-butil-, szék-butil, és terc-butilgyökökre. Hasonló módon az 1—3 rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés az 1—3 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogéngyökökre vonatkozik. A halofenilcsoport kifejezés a mono- és 50 diklórfenil-, a mono- és dibrómfenil-, és a mono- és difluorfenilcsoportokra vonatkozik. A rövidszénláncú alkilfenilcsoport kifejezés a mono- vagy dialkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportra, pl. metilfenil-, etilfenil-, n-propilfenil-, izopropilfenil-, dimetil-fenil-, 55 metiletilfenü csoportokra vonatkozik. A hidroxifenilcsoport kifejezés a mono- vagy di-hidroxil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportra, mint pl. a p-hidroxifenil-, m-hidroxifenil-, 3,4-dihidroxifenilcsoportokra vonatkozik. A rövidszénláncú alkoxifenilcsoport kifejezés a 60 mono- vagy diszubsztituált alkilfenil éterekre, pl. a metoxifenil', etoxifenil-, n-propoxifenil-, 2,6-dimetoxifenilcsoportokra vonatkozik. Az itt alkalmazott védett aminocsoport kifejezés a szokásosan alkalmazott védőcsoportok egyikével, pl. 65 terc-butiloxikarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, 2
