170404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoetilL-perhidroazocin előállítására
3 170404 4 A találmány szerinti eljárás módszerként rendkívül kedvező, mivel alkalmazásával a 2-nitrometilén-perhidroazocin még 150-180 mól mennyiségben is 65-70%-os termeléssel redukálható. A találmány szerinti eljárás gazdaságosságát tovább 5 fokozza, hogy nincs szükség az előállított 2-aminometilén-perhidroazocin elkülönítésére és esetleges tisztítására, hanem közvetlenül a kénsavas hidrolízis reakcióelegyében reagáltatható S-metil-izotiokarbamidszulfáttal 2-guanidinometil-perhidroazocinná. 10 A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 2-aminometilperhidroazocint előnyösen elkülönítés nélkül használjuk fel az I képletű gyógyszerhatóanyag készítésére, a 15 "példákban a (III) általános képletű vegyület előállításán túlmenően a felhasználását is bemutatjuk. 1. példa 170 g (1 mól) 2-nitrometilén-perhidroazocin 2000 20 ml acetonnal készült oldatában 170 g Raney-nikkelkatalizátort szuszpendálunk. A katalizátort előzőleg 100 ml izopropil-alkohollal vízmentesítjük. Azacetonos oldatot 20-25 C°-közötti hőmérsékleten 40-45 atm nyomáson 24 órán át hidrogénezzük, szűrjük és 25 40 torr nyomáson 50 C°-os maximális párahőmérsékleten bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 200 ml acetont adunk, 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 40 torr nyomáson 50 C° párahőmérsékleten újra bepároljuk. A bepárlási maradékot 9 torr nyo- 30 máson 109—110 C° közötti párahőmérsékleten desztilláljuk. 136 g (74%) 2-(N-izopropilidén-aminometil)perhidroazicint kapunk. Háromnyakú, keverővel, hőmérővel és visszafolyó hűtővel felszerelt gömblombikba bemérünk 250 ml 35 vizet. Keverés és hűtés közben hozzáöntünk 36,5 g tömény kénsavat, majd beadagoljuk a 136 g 2-(izopropilidén-aminometil)-perhidroazocint is. Kb. egy óra alatt forrásig melegítjük és 100 C°-os párahőmérsékletig ledesztillálunk 130 ml vizes acetont. Az ele- 40 gyet 30 C°-ra hűtjük, beadagolunk 102 g S-metil-izotiokarbamid-szulfátot és két óra alatt keverés közben 100 C°-ra melegítjük. A reakcióban keletkező metilmerkaptánt 400 g nátriumhipoklorit-oldatban elnyeletjük. Egy órán át 100 C°-os keverés közben forral- 45 juk a reakcióelegyet, majd 10 C°-ra hűtjük, szűrjük, négyszer 50 ml etilalkohollal mossuk. A nedves anyagot 400 ml desztillált vízben átkristályosítjuk és szűrés után szárítjuk. Súlya 155 g. A vizes anyalúgból 300 ml vizet ledesztillálunk és 20 C°-ra történt vissza- 50 hűtés után 100 ml etilalkoholt öntünk hozzá. Az így kapott termék 13 g. Összesen 168 g (76,4%) 2-guanidinometil-perhidroazocin-szulfátot kapunk. Op.: 240-242 C°. .55 2. példa 750 ml-es, leszálló hűtővel felszerelt gömb lombikba bemérünk 250 ml vizet, majd lassan hozzáöntünk 36 g kénsavat és az 1. példa szerint előállított 140 g 2-(izopropilidén-aminometil)-perhidroazocint. Fél óra 60 alatt az oldatot forrásig melegítjük, és 72—100 C° párahőmérsékleten ledesztilláljuk vízzel együtt a hidrolizáló acetont. A vizes aceton mennyisége 130 ml. A reakcióelegy lehűtése után a vizes oldathoz 90 g 40%-os nátriumhidroxid-oldatot öntünk hűtés és ke- 65 verés közben. A felszabadított 2-aminometil-perhidroazocint háromszor 200 g benzollal extraháljuk a vizes emulzióból, majd a benzolos extraktumokat 40 Hgmm-es vákuumban 100-110 C° párahőmérsékleten ledesztilláljuk. 104 g (a nitrovegyületre számolva 72%) 2-aminometil-perhidroazocint np : 1,4882; szulfátsó o.p.: 260-263 °C) kapunk. Háromnyakú, keverővel és visszafolyó hűtővel felszerelt gömb lombikba bemérünk 140 g vizet, 36,5 g tömény kénsavat, majd 20 C°-ra történt visszahűtés után 104 g 2-aminometil-perhidroazocint és 102 g S-metil-izotiokarbamid-szulfátot. A reakcióelegyet egyenletes ütemben két óra alatt 100 C°-ra melegítjük, és további egy órán át 100 C°-on kevertetjük. 10 C°-ra történt visszahűtés után szűrjük a kivált nyers 2-guanidinometil-perhidroazocin-szulfátot. A reakcióban keletkező metilmerkaptánt 400 ml nátriumhipokloritoldatban elnyeletve megsemmisítjük. A nyers terméket 400 ml vízben átkristályosítjuk. Az átkristályosítás anyalúgjából 300 ml vizet ledesztillálunk és hozzáöntünk 80 g etilalkoholt. A kivált 2-guanidinometiiperhidroazo cin-szulfátot szűrjük, majd a két generációt egyesítve szárítjuk. 160 g (73,5%) terméket kapunk. Op.: 240-242 C°. 3. példa Vízmentesített 1000 l-es hidrogénező készülékbe bemérünk 560 kg acetont, melyben előzőleg feloldottunk 30 kg 2-nitrometilén-perhidroazocint. 30 kg Raney-nikkel-katalizátort 20 kg 0 C°-os izopropilalkoholban szuszpendálunk, majd ülepítés és a folyadék dekantálása után, a katalizátor víztelenítését újabb 20 kg 0 C°-os izopropilalkohollal megismé' teljük. Ezt követően a katalizátort 20 kg izopropilalkoholban szuszpendáljuk és a hidrogénező készülékben levő reakcióelegyhez szívatjuk. A hidrogénező készülék légterét nitrogénnel öblítjük, majd 40—45 att nyomáson 20—25 C° közötti hőmérsékleten 20 órán át hidrogén-atmoszférában kevertetjük a reakcióelegyet. A hidrogénezési reakciót befejezve az acetonos szuszpenzióból a katalizátort kiszűrjük, majd a katalizátormentes oldatot 40 torr nyomáson 60 C° maximális párahőmérsékleten bepároljuk. Az így kapott desztillálási maradékot 160 kg vízmentes acetonnal forraljuk egy órán át, majd 40 torr nyomáson 60 C° maximális párahőmérsékleten újra bepároljuk. A bepárlási maradékot 3 torr nyomáson 90—95 C° párahőmérsékleten frakcionáljuk. 21,5 kg (67%) desztillált 2-(N-izopropilidén-aminometil)-perhidroazocint kapunk. 250 l-es zománcozott horgonykeverős készülékbe bemérünk 150 1 vizet, 86 kg 2-(N-izopropilidén-aminometil)-perhidroazocint és 22,5 kg tömény kénsavat. Keverés közben a reakcióelegyet fél óra alatt forrásig melegítjük és a 100 C° párahőmérséklet eléréséig ledesztillálunk 30 kg vizes acetont. Az elegyet 30 C°-ra hűtjük, majd hozzáadagolunk 64 kg S-metil-izotiokarbamid-szulfátot, és két óra alatt 100 C°-ra melegítjük. A reakcióban keletkező metilmerkaptánt 300 kg nátriumhipoklorit-oldattal oxidáljuk. Egy órán át 100 C°-on keverés közben forraljuk a reakcióelegyet, majd 10 C°-ra hűtjük, szűrjük és 80 kg etilalkohollal mossuk. A nedves 2-guanidinometil-perhidroazocin-szulfátot 300 ml desztillált vízben 100 Cc -on oldjuk. Derítés és szűrés után az oldatot 0 C°-ra hűtjük. A fehér 2
