170386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok előállítására
170386 5 '• . 6 eljárásváltozat szerinti reakcióban HOR5 általános képletű alkohol hasad le. A reakció tulajdonképpen ammonolízis, de nem ammóniával, hanem egy aminnal végzett ammonolízis. Olyan (X) általános képletű anyag esetén, amelyben m jelentése 0 és Rs jelentése 5 fenücsoport, a reakció már szobahőmérsékleten zajlik le. Ettől eltérő esetekben emelt hőmérsékleten dolgozunk. A d) eljárásváltozatot alkalmas oldószer segítségével foganatosítjuk. Közömbös oldószerként például 10 éterek, ketonok, aromás vagy alifás szénhidrogének, valamint klórozott szénhidrogének jönnek szóba. Alkalmas éterek például a dioxán és a tetrahidrofurán. A ketonok közül például acetont, metiletilketont és metilizobutilketont alkalmazhatunk. Alkalmas szén- 15 hidrogének például benzol, toluol, xilol és petroléter. A halogénezett szénhidrogének közül például kloroformot és széntetrakloridot alkalmazhatunk. Különböző oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk. Reakcióhőmérsékletként előnyösen a beálló visszafolyatás- 20 hőmérsékletet választjuk meg. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek általában olajszerű anyagok, amelyeket szokásos módon kristályos savaddíciós sókká alakíthatunk. 25 A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók közül példaként a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, foszfátokat, laktatókat, maleinátokat, fumarátokat, oxalátokat, glikolátokat, citrátokat, tartarátokat és acetátokat említjük meg. 30 Az (I) általános képletű vegyületek és azok savaddíciós sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal, főleg erős szedatív hatással rendelkeznek. A központi idegrendszene kifejtett csillapító hatáson kívül egyes (I) általános képletű vegyületek izomelernyesztő és 35 aggresszivitásgátló hatással is kitűnnek. Az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói tehát értékes farmakológiai vegyületek, amelyek vagy közvetlenül, vagy sóik alakjában gyógyszerkészítmények előállítására alkalmaz- 40 hatók. A gyógyszerkészítményeket például önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket és/vagy azok fiziológiailag elfogadható sóit a szokásos vivő- és segédanyagokkal például tablettákká, emulziókká, szuszpenziókká, 45 kapszulákká, kúpokká stb. kiszereljük. Hordozó- és vivőanyagként a találmány szerinti vegyületekkel reakcióba nem lépő anyagokat használunk, például talkumot, keményítőt, növényi eredetű olajokat, vazelint stb. Adott esetben a gyógyszerkészítmények a 50 találmány szerinti vegyületek mellett még egyéb gyógyászatilag hatékony anyagokat is tartalmazhatnak. A vegyületek szedatív hatását fehér egerekkel a mászó-teszt segítségével (Kneip P.K.: Arch. int. phar- 55 macodyn 126, 239 (1960); Domenjoz R. és Theobald W.: Arch. int. pharmacodyn 120, 450 (1959)) értékeltük. Az alábbi táblázatban a végzett farmakológiai vizsgálatok eredményét közöljük, amikor is a „központi 60 idegrendszerre kifejtett csillapító hatás %-ban" rovatban azoknak a kísérleti állatoknak a %-ban kifejezett számát adjuk meg, amelyek abnormális körülmények között szívesen elvégzett mászómunkára már nem voltak hajlandók. 65 Farmakológiai vizsgálatok eredményei Központi LDS o idegrend-Vegyület g/kg Dózis szerre kiegér mg/kg fejtett hai. p. p. o. tás, % 2-(3-etoxikarbonil-N-metil-3-aza-propánamido)-5-nitro-benzofenon 0,500 10,0 70, 2-(3-etoxikarbonil-N-metil-3-azapropánamido)-5-klór-benzofenon 0,270 4,0 30 DL-2<5-fenil-N-metil-3-aza-propánamido)-5-klór-benzofenon 0,240 8,0 40 DL-2<5-fenil-N-metil-4-metil-3-aza-pentánamido)-5-nitro-benzofenon 0,044 8,0 50 2-(3-etoxikarbonil-N-metil-3-aza-propánamido)-2, ,5-diklór-benzofenon 0,240 8,0 90 2-(5-n-butilaminokarbonil-N-metil-3-n-butil-3-aza-pentáriamido)-5-nitro-benzofenon 0,500 8,0 50 DL-2<5-fenil-N-me-til-4-metil-3-aza-pentánamido)-2',5-diklórbenzofenon 0,024 8,0 70 2-(3-fenilamino-tiokarboníl-3-aza-3-metil-propánamido)-5 -klór-benzofenon > 1,000 8,0 50 összehasonlítási készítmény: Meprobamát 0,620 70 50 A benzofenon-származékokat hidrokloridjuk alakjában vizsgáltuk meg. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. 1. példa 7,3 g 2-(brömacet-N-metilamido)-5-klór-benzofenon, 200 ml vízmentes xilol, 2,2 g trietil-amin és 2 g uretán (NH2 COOC 2 H s ) elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a kivált trietilamin-hidrobromidot leszívatjuk és a szűrletet háromszor 250-250 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist kálium-karbonáttal szárítjuk, a szárítóanyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 400 ml vízmentes dietiléterben oldjuk. Az oldatot szűrjük, majd száraz hidrogénklorid-gázt bugyborékoltatunk keresztül az éteres oldaton. 6,5 g 2-(3-etoxikarbonil-N-metil-3-aza-propánamido) 5-klór-benzofenon-hidro-3
