170377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil- 1-imidazolidinil)- 2,2-dimetil- penam- 3alfa- karbonsav- metoximetilészter előállítására

5 17037-7 6 tatás útján észterezzük a kündulóanyagot. A kapott 6*mino-penicillánsav-észtert akár szabad bázis, akár savaddíciós só alakjában nyerhetjük ki a reakcióelegyból. A 6-amino-penicillánsav-észter p-toluolszulfonsavas sóját az irodalomban már leírták, vö. Jackson és munkatársai, Chemical Communications, 14,1970. A 6-amino-penicülánsav-metoximetilészter ampicillin-metoximetilészterré történő acilezését önmagukban ismert módszerekkel, például a 2 985 648 és 3 140 282 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módon végezhetjük. A 6-amino-penicillánsav-észter fent említett toluolszulfonsavas sóját valamely savas vizes közegben, alacsony hőmérsékleten reagáltathatjuk az acilezőszerrel, például 2-fenilglicilklorid-hidrokloriddal. Az acilezőszert általában 1 mól 6-amino-penicülánsav-észterre számítva körülbelül 1—3 mól mennyiségi arányban alkalmazhatjuk; a reakcióhőmérséklet célszerűen —10 C° és +20 C° között lehet. A reakcióközeg pH-értéke 4 alatt, előnyösen 1,5 és 3,0 között, rendszerint 2,0 és 2,8 között lehet. Reakcióközegként előnyösen víz és valamely szerves oldószer, mint aceton, diklórmetán vagy tetrahidrofurán elegyét alkalmazzuk. Az acilezett észter kinnyerése oly módon történhet, hogy a reakcióelegy pH-értékét 4 körülire vagy ennél is nagyobbra, például 4 és 7 közöttire emeljük. Az esetleg jelenlevő szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk és így a kívánt ampicilin-észter oldatához jutunk. Az eljárás egyik előnyös foganatosítási módja esetében az észtert diklórmetán és aceton elegyében oldjuk jégfürdőben, tehát általában 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten. Az oldathoz ezután kismennyiségű, körülbelül a szerves oldószer térfogatának 2,5%-át kitevő mennysiégű vizet adunk. Az elegyet azután 0 C° körüli hőmérsékleten tartjuk a savklorid feloldódásáig. A reakcióterméket azután a szokásos módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből. Ezt az eljárást vízmentes reakciókörülmények között is lefolytathatjuk. Az így kapott ampicillin-metoximetilésztert azután a megfelelő hetacillin-észterré alakítjuk át, vizes acetonnal, körülbelül 6,5—9,5 pH-értéken történő reagáltatás útján. Ezt a reakciólépést általában körülbelül -10 C° és +15 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, rendszerint azonban előnyös, ha 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az említett pH-értéket és hőmérsékletet annyi ideig tartjuk fenn, amennyi elegendő arra, hogy a termék lényegileg teljesen hetacillinné alakuljon át. Ehhez az egyéb reakciókörülményektől függően körülbelül 12 órától 170 óráig terjedő reakcióidő lehet szükséges. A reakció befejeztével a kapott hetacillin-metoximetilésztert oly módon nyerjük ki a reakcióelegyből, hogy a reakcióelegy pH-értékét 1,5 és 2,0 közé állítjuk be sósavval vagy más alkalmas savval, majd ezt a savas reakcióelegyet valamely alkalmas oldószerrel, például diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisból azután a szokásos módon nyerjük ki a kapott hetacülin-észtert. Az eljárás termékeként kapott hetacillin-észtert egyszerű módon alakíthatjuk át hetacillinné, az észtercsoport savas vagy enyhén alkalikus közegben történő hidrolízise útján. Az észter hidrolízisét 1—6 n sósavoldattal folytathatjuk le, körülbelül 0 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten. Tömény sósav alkalmazása esetén a terméket hidroklorid-só alakjában nyerjük ki, amelyet azután valamely erre alkalmas oldószerrel, például vízzel vagy víz és valamely szerves folyadék, mint aceton vagy metilizobutilketon elegyével ismét oldatba vihetünk és a szabad hetacillin izoelektromos pontjának megfelelő, 2,5 körüli pH-értékre történő 5 beállítása útján újból leválaszthatunk. A hidroklorid lecsapását valamely erre alkalmas oldódó vegyület, például ammónium-klorid hozzáadásával elősegíthetjük. Az így kapott vegyület aciloldalláncának alfaszén-10 atomja aszimmetrikus, így tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikailag aktív izomer alakokban, valamint a két optikailag aktív alak elegyéből álló racém alakban fordulhatnak elő. Az ilyen optikailag aktív izomereknek, valamint ezek ele-15 gyeinek az előállítása szintén a találmány körébe tartozik. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen 20 ezekre a példákra korlátozva: 1. példa a) Fenoximetil-penicillin-metoximetilészter előállítása 38,8 g fenoximetilpenicillin-káliumsót 150 ml di-25 klórmetánban szuszpendálunk, a szuszpenziót hűtőfürdő segítségével 5 C° körüli hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 9,5 g (0,118 mól) klórmetil-metilétert és 0,5 ml dimetilformamidot. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és az elegyet körülbelül 1J5 óra hosszat kever-30 jük, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni a reakcióelegyet. A diklórmetános oldatot azután 4X200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk; maradékként 33,5 g sárgás olaj alakjában kapjuk a fenoximetil-penicillin-metoxime-35 tilésztert (az elméleti hozam 84%-a). b) 6-Amino-penicillánsav-metoximetilészter előállítása 12g (0,0304 mól) fenoximetil-penicillin-metoximetilésztert 100 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot -55 C° hőmérsékletre hűtjük, 4,8 ml (4,6 g, 0,038 40 mól) dimetilanilint, majd 100 ml diklórmetánban oldott 7,0 g (0,0337 mól) foszfor-pentákloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat -40 C° és -50 C° közötti hőmérsékleten tartjük. Ekkor a reakció-45 termék mintájának vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt mutatja, hogy a fenoximetil-penicillin-észter klórozási reakciója már teljesen végbement. A reakcióelegyet akkor —70 C° hőmérsékletre hűtjük és gyorsan hozzáadunk 47 ml előzetesen — 50 C° hőmér-50 sékletre hűtött metanolt. Ezt az elegyet 2 óra hosszat -50 C° és -40 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A kapott sárga oldathoz élénk keverés közben 100 ml vizet adunk; a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 0 C°-ra emelkedik; az elegy pH-értéke 0,6 és ifi között 55 van. A reakcióelegyet 10—15 percig ezen a hőmérsékleten és pH-értéken tartjuk, majd híg nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 6,5—6,8 pH-ra állítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a diklórmetános fázist vízzel mossuk, aktív szénnel derítjük és szárítjuk. Az így 60 kapott reakciótermékben a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat eredménye szerint dimetilanilin, metilfenoxiacetát és 6-amino-penicillánsav-metoximetilészter van jelen. c) a-Amino-benzil-penicilUn-metoximetilészter elő-65 állítása 3