170377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil- 1-imidazolidinil)- 2,2-dimetil- penam- 3alfa- karbonsav- metoximetilészter előállítására
7 170377 8 0,04 mól fenoximetü-peniciwn-metoximetilészterből a fenti módon előállított 6-amino-penicillánsavmetoximetilészter diklórmetános oldatát 100 ml acetonnal hígítjuk. Az elegyet 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, 5 ml vizet és 0,04 mól (4,8 g) dimetilanilint adunk hozzá, majd élénk keverés közben 8 g (0,039 mól) fenilglicinklorid-hidrokloridot adunk az elegyhez. Ezt az elegyet azután 1 óra hoszszat keverjük 0 C° hőmérsékleten; ezalatt a savklorid teljesen feloldódik. Reakciótermékként az a-aminobenzil-penicillin (ampicillin) metóximetil-észterét kapjuk, a reakciótermékként kapott elegy biológiai értékmérése alapján számítva 42%-os termelési hányaddal. d) Hetacillin-metoximetilészter előállítása 13,0 g (0,05 mól) 6-amino-penicillánsav-metoximetilésztert a fent leírt acüezési módszerrel 20,6 g (0,10 mól) fenilglicilklorid-hidrokloriddal acilezünk. A nem oldódott fenilglicilklorid-hidroklorid kiszűrése után az acetonos oldat pH-értékét 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk és az elegyet 8 C° hőmérsékleten 90 óra hosszat állni hagyjuk. A biológiai értékmérés szerint 60% körüli termelési hányaddal képződött a kívánt termék. A 90 órai állás után az elegy pH-értékét 6 n sósavval 1,8-ra állítjuk és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az elkülönített diklórmetános kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 14,4 g hetacülin-metoximetilésztert kapunk. e) Hetacillin-metoximetilészter-toluolszulfonát előállítása 2,0 g (4,6 mmol) fenti módon kapott hetacülinmetoximetilésztert 25 ml acetonban oldunk és az oldathoz 0,75 g (6,3 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyhez 25 ml dietilétert adunk, aminek hatására megindul a termék kikristályosodása. Az elegyet 0 C° hőmérsékletre hűtve 15 percig állni hagyjuk, a kivált fehér kristályokat szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és megszárítjuk, így 1 $ g hozammal kapjuk a hetacillin-metoximetilészter toluolszulfonát-sóját. Elemzés: a C28 H 35 N 3 S 2 0 8 képlet alapján számított C: 55,45%; H: 5,82%; N: 6,92%; talált C: 55,75%; H:6,12%; N:6,92%. f) Hetacillin-metoximetilészter-hidroklorid előállítása 20 g (0,046 mól) hetacillin-metoximetilésztert 70 ml tetrahidrofurán és 3 ml tömény sósav elegyében 20 percig keverünk 25 C° hőmérsékleten, majd az elegyet 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten további 30 percig keverjük. A képződött fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és részletekben hozzáadott 100 ml acetonnal mossuk. Szárítás után 16ghetacillin-metoximetilészter-hidrokloridot kapunk fehér kristályos termék alakjában. E termék infravörös és magmágneses rezonancia-színképe igazolja a feltételezett szerkezetet; hetacillin-tartalma biológiai értékmérés szerint 764 mcg/mg. Elemzés: a C2 i H 28 N 3 O s HCl képlet alapján számított C: 53,65%; H:6,00%; N:8,94%; Cl: 7,54%; talált C: 53,44%; H:5,95%; N:8,74%; Cl: 7,72%. 2. példa 5 Hetacillin előállítása a) 5 g hetacillin-metoximetilésztert 50 ml 3 n sósavoldatban szuszpendálunk és a szuszpenziót 25 C° hőmérsékleten 20 percig élénken keverjük. Ezután vízfürdőben 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűt-10 jükaz elegyet és a pH-értéket 20%-os nátriumíiidroxid-oldattal 3,1-re állítjuk. A kikristályosodott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és acetonnal mossuk, így 2,05 g hetacillint kapunk, amelynek hatáserőssége 913 mcg/mg koncentrációnak felel meg. 15 b) 1 g hetacillin-metoximetilésztert 20 ml 6 n sósavoldatban 2 percig keverünk, majd az elegyet hetacillin-hidroklorid kristályaival beoltjuk és 0—5 C° hőmérsékletre hűtjük. A kristályosodás teljessé tétele 20 céljából az elegyet még 10 percig állni hagyjuk, majd a kivált hetacillin-hidrokloridot szűréssel elkülönítjük. Az így 64%-os termelési hányaddal kapott termék infravörös és magmágneses razonancia-színképe, valamint vékonyréteg-kromatográfiai viselkedése meg-25 egyezik az autentikus hetacillin-hidrokloridéval. A találmány szerinti eljárás célszerű foganatosítási módja esetében a leírt reakciósorozatot folyamatosan, a közbenső temrékek elkülönítése és kinyerése nélkül folytatjuk le. jgy például a fenoximetil-penicillin-ká-30 liumsót diklórmetánban, 0 C° és 30 C° közötti hőmérsékletn észterezzük. Klórmetil-metilétérrel való reagáltatás útján. Az így diklórmetános oldatban kapott észtert közvetlenül reagáltatjuk foszfor-pentakloriddal, majd ezt követően metilalkohollal és ezután 35 vízzel kezeljük, hogy a fenoximetil-oldalláncot teljesen eltávolítsuk és így 6-amino-penicillánsav-metoximetil-észtert tartalmazó diklórmetános oldatot kapunk. Ezt az oldatot azután közvetlenül felhasználjuk az acilezési reakcióhoz, amelynek során fenilglicil-40 klorid-hidrokloridot adunk az oldathoz és így az arapicillin-metoximetilészter diklórmetános oldatát kapjuk. Az eljárás utolsó lépésében ezt az oldatot 7,5—8,5 pH-értéken acetonnal kezeljük és a reakció befejeztével hetacillin-metoximetilésztert kapunk. 45 A találmány szerint előállított hetacillin-metoximetilésztert orális felszívódóképesség szempontjából az ampicillinnel és a hetacillinnel hasonlítottuk össze; ezeknek az összehasonlító kísérleteknek az eredményeit az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. 50 A kísérletek során mindhárom antibiotikumot orális úton adtuk be, egyenértékű mennyiségekben, 8—8 hím egérnek. Az antibiotikum-vérszintet Bacillus subtilis mikroorganizmus segítségével határoztuk meg a 55 szokásos lemez-módszerrel; az eredményeket mikrogrammban (meg) adtuk meg 1 ml vérszérumra számítva, az ampicillinnel összehasonlítva. Az alábbi táblázatban összefoglalt kísérleti adatok 60 azt mutatják, hogy az egerekben a hetacillin-észter sokkal gyorsabban szívódik fel a vérbe, mint akár a hetacillin, akár az ampicillin; így a találmány szerinti eljárással előállított metoximetil-észterrel az antibiotikum-vérszint csúcsértéke lényegesen gyorsabban érá
