170377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil- 1-imidazolidinil)- 2,2-dimetil- penam- 3alfa- karbonsav- metoximetilészter előállítására

3 170377 4 ként az a-amino-fenil-ecetsav (triviális néven fenilglicin) bármely acilezésre alkalmas származékát vagy magát a szabad savat is felhasználhatjuk. Az alkalmas acilezőszerek sorába a szabad sav mellett a megfelelő karbonsav-halogenidek, például -kloridok és -bromi- 5 dok, a savanhidridek, — beleértve a vegyes anhidrideket — és különösen az erősebb savakkal, például rövidszénláncú alifás csoportokat tartalmazó szénsavmonoészterekkel képezett vegyes anhidridek és az alku- vagy arilszulfonsavakkal és a még erősebben gátolt 10 savakkal, például difenil-ecetsawal képezett vegyes anhidridek tartoznak. Alkalmas acilezőszerek a savak azidjai, aktív észterei vagy tioészterei (például a p-nitro-fenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal vagy tioecetsawal képezett észterek) is; kapcsolhatjuk a 15 6-amino-penicillánsawal magát a szabad a-amino-fenilecetsavat is, oly módon, hogy a szabad savat először N,N'-dimetil-klórform-iminium-kloriddal reagáltatjuk — vö. 1 008 170 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás; Novak és Weichet, Experientia XXI/6, 360 20 (1965) - vagy pedig enzimeket vagy N,N'-karbonildiimidazolt, N,N'-karbonil-ditriazolt - vö. 63/2684 sz. délafrikai köztársaságbeli szabadalmi leírás — vagy valamely karbodiimidet, különösen N,N-diciklohexilkarbodiimidet, N,N'-diizopropil-karbodiimidet vagy 25 N-ciklohexil-N'-(2-morfoÍino-etil)-karbodiimidet -vö. Sheehan és Hess, J. Am. Chem. Soc, 77, 1067 (1955) - valamely alkinilamint - vö. R. Buijle és H. G. Viehe, Angew. Chem. Internat. Ed. 3, 582 (1964) — vagy ketén-imint - vö. CL. Stevens és M. E. 30 Monk, J. Am. Chem. Soc. 80, 4065 (1958) - vagy izoxazolium-sót - vö. R. B. Woodward, R. A. Olofson és H. Mayer, J. Am. Chem. Soc. 83» *010 (1961) — alkalmazunk aktiválószerként. A savklorid helyett alkalmazható acilezőszerként a 35 megfelelő azolid, vagyis a sav olyan amidja, amelyben az amid-nitrogénatom egy legalább két nitrogénatomot tartalmazó kvázi-aromás öttagú gyűrű, tehát imidazol-, pirazol-, triazol-, benzimidazol-, benzotriazol-gyűrű vagy ezek helyettesített származékaiból 40 képezett gyűrű tagjaként szerepel. Az azolidok alkalmazásával lefolytatott eljárás általános példájaként N,N'-karbonil-diimidazolt ekvimolekuláris arányban valamely karbonsavval reagáltatunk szobahőmérsékleten, tetrahidrofurán, kloroform, dimetilformamid 45 vagy más hasonló, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében és így gyakorlatilag mennyiségi hozammal kapjuk a karbonsav imidazolidját, szén-dioxid és egy mól imidazol felszabadulása közben. Dikarbonsavakból ily módon diimidazolidokat állít- 50 hatunk elő. A melléktermékként képződő imidazol kicsapódik a reakcióelegyből és elkülöníthető, a kapott imidazolidet pedig kinyerhetjük a reakcióelegyből, de ez nem feltétlenül szükséges. Az ismertetett eljárás kivitelezésére alkalmas módszerek peni- 55 Ciliinek előállításával kapcsolatban is ismeretesek és ugyancsak ismertek az így kapott penicillinek elkülönítésére alkalmas módszerek; vö. 3 079 314, 3 117 126 és 3 129 224 sz. amerikai egyesült államokbeli, valamint 932 644, 957 570 és 959 054 sz. 60 nagy-britanniai szabadalmi leírások. Olyan esetekben, amikor az acilezőszerként alkalmazott vegyület szabad aminocsoportot tartalmaz, kívánatos lehet ennek a szabad aminocsoportnak valamely erre alkalmas védőszerrel való megvédése. Ilyen 65 megvédésre védőcsoportként például az ROCO— általános képletű csoportok - ahol R allil-, benzil-, helyettesített benzil-, fenil-, helyettesített fenil- vagy tritil-csoportot képvisel - alkalmazhatók. Általában azonban előnyösen fenilglicilklorid-hidrokloridot alkalmazhatunk acilezőszerként. Az így kapott 6-(a-amino-fenilacetamido)-penicillánsav-metoximetilésztert azután acetonnal reagáltatjuk és így a kívánt hetacillin-metoximetilésztert kapjuk; ezt a reakciót a 3 198 804 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban részletesen ismertetett módon folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás fentebb már említett oly kiviteli módja esetében, amikor a fermentáció útján előállított fenoximetil-penicillint alkalmazzuk kiindulási vegyületként, célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a fenoximetil-penicillin valamely sóját valamely erre alkalmas reakcióközegben klórmetilmetiléterrel reagáltathatjuk 0 C° és 50 C° közötti, előnyösen 0 C° és kb. 30 Cs

közötti hőmérsékleten. Reakcióközegként előnyösen diklórmetán alkalmazható, amelyhez némi dimetilformamidot is adhatunk; 150 ml diklórmetánhoz így 1-2 ml dimetilformamidot adhatunk. A reakcióközeg azonban dimetilformamid is lehet. A kapott reakciótermék kinyerése a szokásos módszerekkel történhet. A fenoximetil-penicillin így nyert észterét azután dezacilezzük, enzimes vagy kémiai eljárással. A 6-amino-penicillánsav ilyen módon, enzimes reakció útján történő előállítását a 3 014 846 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A kémiai hasítást előnyösen úgy végezhetjük, hogy valamely halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal való reagáltatás útján a megfelelő iminohalogenidet képezzük. Az észtert valamely nem vizes oldószerben, például diklórmetánban, benzolban vagy kloroformban oldjuk megfelelő mennyiségű savlekötő szer, például dimetilanilin, piridin, kinolin vagy lutidin hozzáadásával. A savmegkötő szert olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy az elegendő legyen a hasítási reakció során képződő sav lekötésére. A klórozási reakciót körülbelül -50 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le; ilyen körülmények között az észter teljes mértékű klórozása biztosítható. A kapott iminokloridot azután savas reakciókörülmények között valamely alkohollal reagáltatjuk és így vízmentes közegben a megfelelő iminoétert kapjuk. Ebhez a reakcióelegyhez azután az éter hidrolizálása céljából vizet adunk. Az iminoéter képzése előnyösen körülbelül -70 C° és -30 C° között folytatható le. E reakciósorozat általános kiviteli módját különféle halogénezőszerek, savlekötő szerek, alkoholok és oldószerek alkalmazásával, a 3 499 909 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti; az itt említett reagensek és reakciókörülmények általában jól alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban szereplő metoximetil-észterek esetében is. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a 6-amino-penicillánsav-észtert közvetlenül 6-amino-penicil- * lánsavból állítjuk elő olyan módon, hogy a 6-aminopenicillánsavat diklórmetánban szuszpendáljuk 25 C° körüli hőmérsékleten majd e szuszpenzióból a 6-amino-penicillánsavat trietilamin-só alakjában oldatba visszük. A reakcióelegyet 0 C° körüli hőmérsékletre hűtjük és klórmetil-metilészterrel való reagál-2