170376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diariloxi-imidazolil-O,N-acetálok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3 170376 4 találmány szerinti vegyületek tehát értékesen gazdagítják a gyógyászatot. Ha kiindulási anyagként l-bróm-l-(4'-fenilszulfonil-fenoxi)-3,3-dimetilbután-2ont és imidazolt alkalmazunk, a reakciót az A) reakcióvázlattal szemléltet- 5 hetjük. A redukciós reakcióra az alábbi két példát adjuk: Ha kiindulási anyagként l-(imidazol-l-il)-l-(4'-fenilszulfonilfenoxi)-3,3-dimetilbután-2-ont és hidrogént alkalmazunk, a redukció a B) reakció vázlat szerint 10 folyik le. Ha kiindulási anyagként l-[4'-(4"-klórfenii)fenoxi]-l -(imidazol-l-ü)-3,3-dimetilbután-2-ont és metilmagnézium jodidot alkalmazunk, a reakciót a C) reakcióvázlattal írhatjuk le. A többi redukciós módszerek szerinti reakciók hasonlók, és hasonlóképpen 15 fogalmazhatók. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazható halogénéterketonokat a (II) általános képlet általánosságban definiálja. A szubsztituensek előnyös jelentése azonban az alábbi: X és Y 20 halogénatom, különösen fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos álkilcsoport, például metil-, etü-, izopropil- és terc-butilcsoport, 1 —4 szénatomos, főleg 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport, így metoxicsoport, továbbá 1—4 szénatomos, főleg 1 vagy 2 25 szénatomos és legfeljebb 5 halogénatomot főleg 1—3 azonos vagy különböző halogénatomot tartalmazó halogénalkiltio-csoport, amely halogénatomként főleg fluor- vagy klóratom jöhet szóba; példaként a trifluormetil-tiocsoportot nevezzük meg. X és Y továbbá 30 előnyösen nitro- vagy aminocsoportot, alkilcsoportonként legfeljebb 4, főleg 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilamino- és dialkilamino-csoportot, így például etilamino- vagy dimetilamino-csoportot jelent, a előnyös jelentése 0, 1 vagy 2. A (II) általános 35 képletű kiindulási anyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: l-bróm-l-[4'-(3"-métilfenil)-fenoxi]-3,3-dimetilbután-2-on, 1 -bróm-1 -[4'<2 "-klórfenü)<3 '-klórfenoxi)]-3,3 - 40 dimetil-bután-2-on; l-bróm-l-[4'<2"-bróm4"-Wórfenfl)<2'-brómfenoxi)]-3,3-dimetilbután-2-on; 1 -klór-1 -[4'<4"-nitrofenil)<2 ',6'-diklórfenoxi)]-3,3--dimetilbután-2-on; 45 1 -klór-1 -[4'<4"-etoxifenil)-(2 '-bróm-6'-klórfenoxi)]-3,3-dimetilbután-2-on; l-ldór-l-[4X3'^aminofenü)-(2'-metilfeml)]-3,3-dimetil bután-2-on; l-klór-l-[4'<2"-metüfenoxi)<2'-klórfenoxi)]-3,3- 50 dimetil-bután-2-on; l-klór-l-[4'<3"-klórfenoxi)-fenoxi]-3,3-dimetilbután-2-on; 1 -klór-1 -[4'-fenoxi-2',6'-dibrómfenoxi]-3,3-dimetilbután-2on; 55j l-bróm-l-[4'<3"-nitrofenütio)<2'-brómfenoxi)]-3,3-dimetilbután-2-on; l-bróm-l-[4'-(2"-metoxifenütio)<2'-klórfe:noxi)]-3,3- j dimetilbután-2-on; 1 -bróm-1 -[4'<4"-brómfeniltio)<3 '-klórfenoxi)]-3,3- 60 dimetilbután-2-on; l-bróm-l-[4'-(2"-klórfenilszulfonU)-fenoxi]-3,3-dimetflbután-2-on; l-bróm-l-[4'<4"-etüfenüszulfonü)-(2',6'-diklór-fenoxi)]-3,3-dimetilbután-2-on; 65 l-klór-l-[4'-(2"-klórfeniIkaibonil)<2'-brómfenoxi)]-3,3-dimetilbután-2-on; 1 -klór-1 -[4'<2",6"-diklórfenilkarbonil)<2,

-klórfenoxi)]-3,3-dimetilbután-2-on; l-klór-l-[4'-(2"-nitrofenilkarbonil)-fenoxi]-3,3-dimetil-bután-2-on; l-klór-l-[4'<4"-brómbenzü)-(3'-brómfenoxi)]-3,3-dimetil-bután-2-on; l-klór-l-[4'<4"-trifluormetütiobenzü)-(2',3'-diklórfenoxi)]-3,3-dimetilbután-2-on; l-klór-l-[4'-(3",5"-diklórbenzü)-(2'-metüfenoxi)]-3,3-dimetübután-2-on; l-bróm-l-[4'<4"-terc-butilbenzil)-fenoxi]-3,3-dimetilbután-2-on; l-bróm-l-[4'-(2"-etilaminobenzil)-(2'-nitrofenoxi)]-3,3-dimetilbután-2-on. A kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletű halogénéterketonok még nem ismertek, azonban ismert eljárások szerint állíthatjuk elő őket, például oly módon, hogy (XI) általános képletű vegyületeket - ahol X, Y, Z, a és b jelentése a fenti — (XII) általános képletű halogénketonokkal — ahol Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, reagáltatunk. A megmaradt aktív hidrogénatomot utána ismert módon halogénatommal helyettesítjük (lásd: előállítási példákat). Az (I) általános képletű vegyületek sóiként a gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók jönnek szóba. Ide tartoznak előnyösen a hidrogénhalogenidek így hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, továbbá foszforsav, salétromsav, mono- és bifunkciós karbonsavak és hidroxikarbonsavak, például ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav, tejsav, 1,5-naftalindiszulfonsav. A találmány szerinti eljárásban hígítószerként előnyösen poláris szerves oldószereket, így nitrileket, például acetonitrilt, szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot, formamidokat, például dimetil-formamidot, ketonokat, mint amilyen az aceton, étereket, például dietilétert és tetrahidrofuránt, nitroalkánokat, így nitrometánt, végül nem szimmetrikus klórszénhidrogéneket, így metilénüoridot és kloroformot használhatunk fel. A reagáltatást savmegkötő szer jelenlétében végezhetjük. Savmegkötő szerként bármely szokásos szerves vagy szervetlen savmegkötő szert adagolhatunk, így például alkálifém-karbonátokat, mint amilyen a nátrium-karbonát, kálium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát, továbbá rövidszénláncú tercier alkilaminokat, ciklo-aminokat vagy aralkil-aminokat, például trietil-amint, dimetil-benzilciklohexil-amint, piridint vagy diazabiciklooktánt. Savmegkötő szerként előnyösen az imidazol feleslegét is alkalmazhatjuk. A reakcióhőmérsékletet szélesebb határokon belül változtathatjuk. Általában mintegy 20 és 150 °C közötti, előnyösen 60 és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Amennyiben a reagáltatást oldószer jelenlétében végezzük, a legalkalmasabb reakcióhőmérséklet az oldószer forráspontja. A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű vegyületre előnyösen 2 mól imidazolt és 1 mól savmegkötő szert számolunk. A megadott mólaránytól 20%-os eltérés még megengedhető. Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítésére az oldó-2