170376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diariloxi-imidazolil-O,N-acetálok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5 170376 6 szert ledesztilláljuk, a maradékot szerves oldószerben oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot desztillációval vagy átkristályosítással tisztítjuk. 5 A redukció a) eljárásváltozata szerint dolgozva oldószerként poláris szerves oldószereket, előnyösen alkoholokat, így metanolt, etanolt, butanolt, izopropanolt, valamint étereket, így dietil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót általában 0 és 30 10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. 1 mól (I) általános képletű vegyületre mintegy 1 mól komplex hidridet, például nátrium-bór-hidridet vagy lítiumalanátot számolunk. Az (I) általános képletű vegyületek 15 elkülönítésére a maradékot híg sósavban oldjuk, az oldatot meglúgosítjuk, majd szerves oldószerrel extraháljuk. Az elegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A b) változatban oldószerként előnyösen vízmentes étereket, így dietil- vagy dibutil-étert, valamint 20 tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet 0 és 80 °C, előnyösen 30 és 60 °C közé esik. 1 mól (I) általános képletű vegyületre mintegy 1 mól (III) általános képletű szerves fémvegyületet számítunk. A kapott reakcióelegy feldolgozását a szokásos módon 25 végezzük. Az b) eljárásváltozat esetében olyan (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyekben R jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az ahhoz szükséges szerves fémvegyületeket a (III) általános képlet egyér- 30 telműen meghatározza. A (III) általános képletben R előnyösen 1—6 szénatomos, főleg 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg Me előnyös jelentése lítiumvagy nátriumatom vagy az ún. Grignard-csoport —Mg—B, amelyben B klór-, bróm- vagy jódatomot ! 35 jelent. A (III) általános képletű szerves fémvegyületek általánosan ismertek (számos publikáció összefoglalása és referálása például az alábbi helyen található: G.E.Coates, Organo-Metallic Compounds, 2. kiadás, Methuen and Co., London 1960). 40 Az (I) általános képletű vegyületek sóit egyszerű módon az ismert sóképzési módszerek segítségével állíthatjuk elő, például úgy, hogy a bázist valamilyen éterben, például dietil-éterben oldjuk és az oldathoz savat, például hidrogén-kloridot adunk. A képzett sót 45 ismert módon, például szűréssel izoláljuk, adott esetben tisztítjuk. Az új (I) általános képletű vegyületek valamint azok sói igen erős antimikotikus hatást mutatnak. Hatásspektrumuk például dermatofiták, élesztőgom- 50 bák és bifázisú gombák, valamint penészgombák ellen széles. Az ismert azol-antimikotikumokkal és a kereskedelmi forgalomban levő termékkel, így griseofulvinnal, nisztatinnal, pimericinnal vagy 5-fluorcitozinnal szemben a találmány szerinti vegyületek jó spóricid 55 hatást mutatnak mind a dermatofiták mikro- és makrokonidiumaival, mind az Aspergillus fumigatus konidiospóráival szemben. A humán gyógyászatban például az alábbi fertőzések ellen alkalmazhatjuk a találmány szerinti vegyü- 60 leteket: Trichophyton mentagrophytes és egyéb trichophyton-fajok okozta dermatomikózisok és szisztémikus mikózisok, Mikrosporon-fajták, Epidermophyton floccosum, sarjadó gombák és bifázisú gombák által előidézett mikrózisok. 65 Az állatgyógyászatban a találmány szerinti vegyületeket bármely dermatomikózis és szisztémikus mikózis ellen, főleg azonban a fent felsorolt kórokozók valamelyike által előidézett mikózisok ellen alkalmazhatjuk. A találmány tárgyához a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is tartozik. A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül még nemtoxikus, közömbös, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket adagolási egységekben kiszerelhetjük, ami azt jelenti, hogy a készítmény egységeiben, így pirulákban, tablettákban, drazsékban, kapszulákban, kúpokban vagy ampullákban levő hatóanyag-mennyiség az egyszeri dózis tört része vagy többszöröse. Az adagolási egységek például 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri dózist, vagy az egyszeri dózis felét, egyharmadát vagy egynegyedét tartalmazhatják. Egy egyszeri dózis előnyösen azt a hatóanyag-mennyiséget tartalmazza, amely egy alkalommal alkalmazásra kerül. Ez a mennyiség többnyire a napi dózisnak, annak felének, egyharmadának vagy egynegyedének felel meg. Nemtoxikus, közömbös, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokon itt mindenfajta szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószert, töltőanyagot vagy kiszerelési segédanyagot értünk. A kiszerelési formák közül különösen előnyösek az alábbiak: tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szemcsék, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, porok, spray-készítmények. A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és szemcsék a hatóanyag(ok)on kívül még a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, így a) töltőanyagokat, például keményítőt, tejcukrot, nádcukrot, glükózt, mannitot és kovasavat, b) kötőanyagókat, például karboxi-metil-cellulózt, alginátokat, zselatint, polivinil-pirrolidont, c) nedvességtartó anyagokat, így glicerint, d) a készítmény szétesését elősegítő anyagokat, például agart, kalciumkarbonátot és nátriumhidrogén-karbonátot e) az oldódást késleltető anyagokat, így paraffint, és f) a felszívódást gyorsító anyagokat, például kvaterner ammóniumvegyületeket, g) nedvesítőszereket, így cetilalkoholt vagy glicerinmonosztearátot, h) adszorbenseket, például kaolint és bentonitot, végül i) csúsztató anyagokat, például talkumot, kalcium- vagy magnéziumsztearátot és szilárd halmazállapotú polietilén-glikolokat, vagy az a)-i) alatt felsorolt anyagok keverékeit. A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat és szemcséket a szokásos, adott esetben opakizáló anyagokat tartalmazó bevonatokkal és burkolatokkal láthatjuk el. Felépítésük olyan lehet, hogy a hatóanyag csak az emésztési rendszernek egy meghatározott részében, adott esetben késleltetve oldódik ki. Ez esetben a hatóanyagok beágyazására például polimer anyagokat és viaszokat alkamazunk. A hatóanyagok adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal mikrokapszulákat is alkothatnak. A kúpok a hatóanyag(ok)on kívül még a szokásos, vízben oldódó vagy vízben nem oldódó hordozóanyagokat tartalmazzák, így például polietilén-glikolokat, 3