170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
15 170367 16 A fent kapott bázis 0,9 g-ját feloldjuk 50 ml éterben és fölös mennyiségű sósavas izopropanollal kezeljük. Az így kapott sót éterrel mossuk és jól megszárítjuk, és így 0,65 g cím szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk; bomláspont: 305 °C. Az IR, NMR és UV spektrumok' összehasonlítása bizonyítja, hogy a kapott vegyület azonos az 1. módszerrel előállítottal. IV. példa 11-Etil-l lb-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidrolH-pirido[3',2':4^]pirrolo[3^-g]indolizin 3,2 g llb-metü-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g] indoüant a III. példa 2. módszerével analóg módon etilezünk 0,76 g körülbelül 50%-os nátrium-hidrid — ásványolaj-diszperzió és 2,44 g etil-jodid segítségével. Az első vizes frakció benzolos extraktumait koncentrált sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és 100 g-os semleges, ín aktivitású alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 3/7 éter-benzollal eluáljuk és így 2,2 g gumiszerű címszerinti vegyületet kapunk; NMR (CDCI3): 5 = 1,48 (triplet, J = 7 Hz) és 1,59 (szinglet), amely átfed (N-CH,CH, és llb-CH3), 4,33 (kvartét, J = 7, Hz, N-CH2-) ppm. A fenti bázis 2,0 g-ját sósavas izopropanollal kezeljük. Az így képződött sót acetonitrilből átkristályosítva 0,65 g cím szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk; bomláspont: 244-246 °C V. példa 1 lb-Etil-1 ,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pkrolo[3,2-g]indolizin-3-on 100 ml butil-celloszolvot, 16,12 g 7-aza-triptamint és 15,62 g 4-oxo-hexánsavat, az illékony alkatrészek eltávolítása közben hevítünk, míg elérjük körülbelül a 170 °C-os desztillációs hőmérsékletet, amelyen a reakcióelegyet 19,5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután vákuumban eltávolítjuk az oldószert és a visszamaradó gumiszerű anyagot híg vizes sósavban oldjuk, éterrel mossuk és a fölös mennyiségű vizes nátrium-hidroxiddal kapott csapadékot rhetilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd eltávolítva az oldószert 24,75 g-nyi barna habgumiszerű anyagot kapunk. E gumiszerű anyag 24,55 g-ját 200 ml izopropanolt és 100 ml körülbelül 2,57 n sósavas izopropanolt 16 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben, ezután a reakcióelegyet oldószer-mentesítjük és a maradékot feloldjuk vízben. Éteres mosás után a savas vizes oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extráktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd eltávolítjuk az oldószert. 21,05 g szilárd anyag marad vissza, melyet feloldunk kloroformban és 600 g-os semleges, III aktivitású alumíniumoxidoszlopon gyorsan kromatografáljuk. Az oszlopot kloroformmal eluálva, sárga szilárd anyagot izolálunk és ezt etilacetátból átkristályosítva 14,02 g nyersterméket kapunk, melynek op.-ja 197-199 °C. E termék 400 mg-os részletét etilacetátból átkristályosítva 326 mg cím szerinti vegyületet kapunk: op.: 198,0— 200,5 °C;X&g = 3,30, 5,99 ju; NMR (CDC13): 6 = 1,08 (triplet, J = 7 Hz, -CH2CH3), 4,62 (multiplet, C-5 proton) ppm. A fenti bázis (op.: 197-198 °C) 2,55 g^át feloldjuk 30 ml száraz THF-ben és az oldatot 1,16 g maleinsav 15 ml száraz THF-es oldatával kezeljük, a kapott oldatot 200 ml éterrel hígítva sót kapunk, amelyet 5 etilacetátból kétszer átkristályosítva 2,30 g cím szerinti vegyület 1:1 arányú maleátsóját kapjuk; bomláspont: 143-145 °C. A cím szerinti vegyületet ugyan már az elején kapott barna habgumiszerű termékből is izolálhatjuk, 10 azonban növelhetjük a termelést, ha ezt az anyagot sósavas izopropanollal (amely fölös mennyiségű izopropanolt alkalmaz) kezeljük. VI. példa 15 1 lb-Etil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2 ':4,5 ]pirrolo[3,2-g] indolizin 2,89 g ütium-alumínium-hidrid 75 ml száraz THF-es, visszafolyatás közben forralt szuszpenziójához 9,72 g 1 lb-etil-1,2,5,6,11,1 lb-hexabidro-3H^>i-20 rido-[3',2':4,5]pircolo[3,2-g]indolizm-3-on 125 ml száraz THF-es oldatát adjuk. Két órán keresztül viszszafolyatás közben folytatott forralás és keverés után lehűtjük a reakcióelegyet és óvatosan elbontjuk 15 ml n nátrium-hidroxid-oldattal. A szilárd anyagokat le-25 szűrjük, erősen mossuk meleg THF-fel és a szerves frakciókat oldószer-mentesítjük. A kapott maradékot híg vizes sósavban oldjuk, éterrel mossuk és újból kicsapjuk fölös mennyiségű vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A csapadékot metilénkloriddal extraháljuk, 30 vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 8,73 g fehéres szilárd anyagot kapunk. Ebből az anyagból 6,89 g-ot 150 g-os semleges, III aktivitású alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. A kloroformos, az 1/9, 1/4 és 1/1 klo-35 roform-benzolos eluátumokból 5,97 g-nyi nyersterméket izolálunk; op.: 208-211 °C. E termék 3j0 g^ját kétszer átkristályosítjuk etilacetátból és így 2,53 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 209—211 °C; XKBr=3) 30 JU 40 Elemanalízis a C15 H 19 N 3 összegképletre: számított: C: 74,65%; H:7,94%; N: 17,41%, talált: C: 74,52%; H:8,06%; N: 17,74%. A fenti 208-211 °C olvadáspontú bázis 1 gját feloldjuk acetonban és az oldatot fölös mennyiségű 45 sósavas izopropanollal, majd éterrel kezeljük. A kiváló fehér szilárd anyagot átkristályosítjuk metanol-acetonból, így megkapjuk a 218-248 °C bomlástartományú sót, mely az elemanalízis tanúsága szerint a cím szerinti bázis minden molekulájára 0,5 mólnyi 50 vizet és 1,9 mólnyi sósavat tartalmaz; bomlási tartomány: 218-248 °C; X&f£ = 3,00,4,08 fi. VII. példa 11-Metil-l lb-etil-2,3,5,6,1.1,1 lb4iexahidro-55 lH-pirido[3'^':4,5]pirrolo[3^-g]indolizin 5,31 g llb-etü-2,3^,6,ll,llb-hexabidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g] indolizin 100 ml száraz DMF-es oldatát a III. példa 2. módszerével analóg módon metilezünk 1,06 g körülbelül 50%-os nátrium-60 hidrid — ásványolaj-diszperzió és 3,44 g metQ-jodid segítségével. Az első vizes frakció metilén-kloridos extraktumaiból 5,26 g nyers bázist kapunk, sárga olaj alakjában. Az amint kromatográfiásan tisztítjuk 150 g-os semleges, III aktivitású alumíniumoxid-oszlopon, 65 amelyet benzollal eluálva 4,81 g cím szerinti vegyü-8
