170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
170367 17 18 letet kapunk halvány rózsaszín olaj alakjában. NMR (CDC13): ő = 0,99 (triplet, J = 7 Hz, -CH2CH 3 ), 3,85 (szinglet, 11-metil) ppm. Az így kapott bázis 4,38 g-ját feloldjuk 100 ml acetonban és fölös mennyiségű sósavas izopropanollal kezeljük. Az így képződött só háromszori átkristályoátása metanol-acetonból 2,72 g cím szerinti vegyület -dihidrokloridot szolgáltat; bomláspont: 263-265 °C (lágyulás 250 °C-nál). VIII. példa 12b-Metü-2,3,6,7,12,12b-hexahidro-pirido[3',2':4,5 ]pirrolo[2,3-a]kinolizin-4-(l H)-on 3,2 g 7-aza-triptamin, 2,4 g 2-oxo-6-metil-2,3-dihidro-pirán [fp.: 50-54 °C 1,5 Hgmm-nél, lásd F. Shiroyan és munkatársai, Arm. Khim. Zh., 1967, 649 cikkét, amely megfelel a C. A. 69,987 (1968) referátumnak] 68 ml THF-es oldatát két órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben, majd körülbelül 35 ml-re betöményítjük, ezután lehűtjük és 100 ml éterrel hígítjuk. A kiváló szilárd terméket benzolból átkristályosítva 2,4 g 5-oxo-N-[2-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-hexánsavamidot kapunk; op.: 114°C; Xj^c = 3,04, 3,27, 5,83, 6,12 p; NMR (CDC13): 5 = 2,02 (szinglet, -COCH3), 6,30 (multiplet, amid-NH), (helyettesíthető) ppm. 450 ml izopropanolt, 35,0 g 5-oxo-N-[2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-hexánamidot és 70 ml körülbelül 2,57 n sósavas izopropanolt 4 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután körülbelül 270 ml-re töményítjük és -10 °C-ra hűtjük, s ezen a hőmérsékleten tartjuk éjszakán át. A világos cser-színű szilárd anyagot leszűrjük, és szárítva 30,3 g nyers sót kapunk; op.:. >300 °C. E nyerstermék 3,5 g-ját etanolból átkristályosítva 2,8 g cím szerinti vegyület-hidrokloridöt kapunk; op.: >300 °C; Ä = 3,33 sh, 3,72 br, 6,12 M;NMR(D6DMSO és D2 0): 5 = 1,80 (szinglet, 12b-metil), 5,02 (multiplet, C—6 proton) ppm. Az így kapott só 300 mg-ját feloldjuk vízben és fölös mennyiségű vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgoátjuk. A keletkező bázist metilénkloriddal extraháljuk, az- extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát, fölött szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert. A krémszínű maradék op.-ja: 222-224 °C; etilacetátos átkristályoátás után 192 mg cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 234-237 °C. IX. példa 12b-Metil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[2,3-a]kinolizon 50 g 12b-metil-2,3,6,7,12,12b-hexahidro-pirido [3',2':4,5]pirrolo[2,3-a] kinolizin4(lH)-ont a II. példa 2. módszere szerint redukálunk 2,0 g lítium-alumínium-hjdriddel és 350 ml száraz THF-fel, majd a tetrahidrofurános frakcióból 5,1 g (108%) nyers terméket kapunk; op.: 156—158 °C. E nyers termék 4,5 g-ját feloldjuk metanol-éterben és fölös mennyiségű sósavas izopropanollal kezeljük. A kapott sót átkristályosítjuk izopropanolból, majd metanol-éterből, majd nitrometánból és végül kétszer metanol-acetonból, és így 1,2 g cím szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk, amely molekulánként 0,5 mól kristályvizet tartalmaz; olvadási tartomány 215-245 °C. A 156-158 °C olvadáspontú nyers termék 400 mg-ját éterből átkristályosítva 0,25 g cím szerinti vegyülethez jutunk; op.: 161-162 °C; X** = 3,25 br Elemanalízis a CiS H19N3 összegképletre: 5 számított: C: 74,65%; H:7,94%; N: 17,41%, tálát: C: 74,57%; H:8,13%; N: 17,22%. X. példa 12,12b-Dimetü-l,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-10 pirido[3',2':4,5]pirrolo[2,3-a]kinolizin 2.4 g 12b-metü-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-pirido[3',2':4,5]pirrolo[2,3-a] kinolizin 40 ml száraz DMF-es oldatát III. példa 2. módszerével analóg módon metilezzük 0,53 g körülbelül 50%-os nátriumhid-15 rid-ásványolaj-diszperzióval és 1,44 g metil-jodiddal. Az első vizes frakció benzolos extraktumait tömény sóoldattal mossuk, majd 75 g semleges III aktivitású alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. A kromatográfiás oszlopot 3/25 éter-benzollal eluálva 2,0 g 20 cím szerinti vegyületet kapunk, olaj alakjában; NMR (CDCI3): 5 = 1,49 (szinglet, 12b-metil), 3,96 (12-metil) ppm. Az így kapott bázis 1,9 g-ját fölös mennyiségű sósavas izopropanollal kezeljük. A kapott sót etanolból 25 átkristályosítva 1,7 g cím szerinti vegyület-dihidrokloridhozjutunk;bomláspont: 288 °C. XI. példa 12,12b-Dimetil-2,3,6,7,12,12b-hexahidro-pirido-30 [3',2':4,5]pirrolo[2,3-a]kinolizin4(lH)-on 2.5 g 12b-metü-2,3,6,7,12,12b-hexahidro-pirido [3',2':4,5]pirrolo[2,3--a]kinolizin 4(lH)on 36 ml száraz DMF-es oldatát a III. példa 1. módszerével analóg módon metilezzük 0,53 g körülbelül 50%-os nátrium-35 hidrid — ásványolaj-diszperzióval és 1,42 g metil-jodiddal. Az első vizes frakció benzolos extraktumait tömény sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és 75 g semleges, III aktivitású alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. A kromatográ-40 fiás oszlopot 3/20 éter-benzollal eluálva 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk: op.: 159—160 °C. Az így kapott bázis 1,1 g-ját feloldjuk éterben és fölös mennyiségű sósavas izopropanollal kezelve előáll a só, melyet nitrometánból átkristályosítva 0,7 g cím 45 szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk; op.: 253 °C; ffi = 4,54, 6,11 sh, 6,15 p; NMR (dDMSO): 5 = 1,78 (szinglet, 12b-metil), 4,11 (szinglet, 12-metil), 4,95 (multiplet, C-6 proton) ppm. 50 XII. példa 8a-Metil-l ,2,3,6,7,8a-hexahidro-indolizin-8(5H)-on 200 ml toluolt 4,1 g nátrium-metoxidot és 16,0 g 2-karboxi-2-metiM-pirrolidinvajsav-dimetilésztert 3 55 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet vízzel extraháljuk és az egyesített vizes extraktumokat koncentrált sósav segítségével pH = 1 értékre állítjuk. A savas oldatot ezután 3 órán keresztül körülbelül 100 °C-ra hevítjük, ami után a ferriklo-60 rid-teszt pozitív lesz. A hevítést még további 10 órán keresztül folytatjuk és ezután a ferrikloríd-teszt már negatívvá válik. A kapott oldatot kis térfogatra töményítjük és ezt fölös mennyiségű nátrium-karbonáttal és éterrel kezeljük. Az éteres fázist elválasztjuk és a 65 maradékot erősen eldörzsöljük éterrel. Az egyesített 9
