170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
13 170367 14 hevítjük 170, 200 és 250 °Con. Lehűtés után a reakciókeverékhez jeget adunk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat tömény sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és oldószer-mente- 5 sítjük. így egy olajhoz jutunk, amelyet híg vizes sósavban oldunk, majd éterrel mosunk. A savas oldatot meglúgoátjuk, éterrel mossuk, oldószer-mentesítjük és így 1,5 g olaj-alakú bázist kapunk, amelyet semleges, III aktivitású alumínium-oxidon oszlop-kromatog- 10 ráfiás tisztításnak vetünk alá. A kromatográfiás oszlopot kloroformmal eluáljuk és az eluátumokból kristályos szilárd anyagot izolálunk, melyet éterből átkristályosítva 350 mg-nyi cím szerinti vegyületet nyerünk; op.: 199-200 °C; X&gf = 3,16 /j; NMR 15 (CDC13): 6= 1,65 (szinglet, llb-metil) ppm. X«**-°»EtOH = 228 ( £ = 25,640), 291< £= 9,460) "^ X m^° S Et ° H = 249 ( £= 69 °) mlJL ElemanalizisaCi4Hi7N 3 összegképletre: számított: C: 73,97%; H:7,54%; N: 18,39%, 20 talált: C: 73,99%; H:7,45%; N: 18,41%. 2. módszer (a, eljárásváltozat): 2.0 g lítium-alumínium-hidridet 100 ml száraz THF-ben szuszpendálunk, a szuszpenziót nitrogén- 25 áramban keverés és visszafolyatás közben forraljuk és lassan hozzáadjuk 4,0 g llb-metil-12,5,6,ll,llbhexahidro-3H-pirido[3'^':4,5]pirrolo[3^-g]indolizin-3-on 200 ml száraz THF-es oldatát. A keverés és visszafolyatás közbeni forralást még 2 órán át folytat- 30 juk, és a reakciókeveréket ezután lehűtjük és élénk keverés közben óvatosan hozzáadunk 10 ml n nátriumhidroxid-oldatot. A reakciókeveréket ezután leszűrjük, a csapadékot erélyesen átmossuk forró THF-fel. Az egyesített THF-frakciókból eltávolítjuk az ol- 35 dószert, az így kapott maradékot feloldjuk metanolban és fölös mennyiségű sósavas izopropanollal megsavanyítjuk. A savanyított metanolos oldatot acetonnal hígítjuk és hirtelen lehűtjük, miközben kristályos szilárd termék válik ki. E termék háromszori átkristá- 40 lyosítása metariol-acetonból 1,7 g-nyi cím szerinti anyagot ad dihidroklorid alakjában; op.: 280-282 °C; *!n£ = 2,99, 4,02 n; NMR (DDMSO): 5 = 2,02 (szinglet, 1 lb-metfl) ppm; X^?"08 EtOH = 223 ( £ = 27,200), 290 ( £ = 10,080) nyi; X^*"08 EtOH = 45 244 (£= 1,280) m/i. Körülbelül 100 mg dihidroklorid vizes oldatát fölös mennyiségű vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítunk és az oldatot éterrel extraháljuk. Tömény sóoldattal végzett mosás után, az éteres extraktumo- 50 kat körülbelül 5 ml térfogatra koncentráljuk és hirtelen lehűtjük, majd szárítjuk és így 60 mlg-nyi cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 200 °C Az olvadáspont, a keverék-olvadáspont, a vékonyréteg-kromatográfiás összehasonlítás, valamint az IR, NMR és UV 55 spektrumok alapján e termék azonosnak mutatkozik az 1. módszerrel előállított diaminnal. III. példa 11,1 Lb-Dimetil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH- 60 pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin 1. módszer: 8.1 g llb-metil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g] indolizin-3-on 100 ml száraz dimetilformamidos (DMF) oldatához 1,8 g körül- 65 belül 50%-os nátrium-hidrid — ásványolaj-diszperziót adunk és az egész reakciókeveréket egy órán át keverjük. Ezután hozzáadjuk 4,76 g metil-jodid 10 ml száraz DMF-es oldatát, a keverést 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban oldószer-mentesítjük. A maradékot feloldjuk híg vizes sósavban, az oldatot éterrel mossuk, majd a savas oldatot erősen meglúgosítva kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat tömény sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot kis mennyiségű metanolban oldjuk, fölös mennyiségben hozzáadunk sósavas izopropanolt és étert, amelynek hatására egy só válik ki, melyet metanolból átkristályosítva 3,8 g 11,1 lb-dimétil-1,2,5,6,11,1 lb- hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin-3-onhidrokloridot kapunk, amely molekulánként 0,25 mól kristályvizet tartalmaz; op.: 272-275 °C; X§$c = 2,96, 4,42, 5,91 /i; NMR (dDMSO): 8 = 1,62 (szinglet, llb-metil), 3,90 (szinglet, 11-metil), 4,30 (multiplet, C-5 proton) ppm. 5,0 g 11,1 lb-dimetil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido [3',2':4,5]pirrolo [3,2-g]-indolizin-3-on-hidroklorid (0,25 mól hidrát tartalmú) 150 ml fonó metanolos oldatához 0,93 g nátrium-metoxidot adunk, a reakciókeveréket oldószer-mentesítjük és a maradékot jól megszárítjuk. A szilárd anyagot 100 ml száraz THF-ben szuszpendáljuk és e szuszpenziót lassan hozzáadjuk 2,5 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml száraz THF-es, állandóan kevert és visszafolyatás közben forralt szuszpenziójához. Két órás visszafolyatás közben végzett forralás után lehűtjük a reakcióelegyet és óvatosan kezeljük 12,5 min nátrium-hidroxid-oldattal és a szilárd anyagokat ezután leszűrjük. A csapadékot erősen átmossuk forró THF-fel, majd az egyesített THF-es frakciókat oldószer-mentesítjük. Az így kapott maradékot éterben oldjuk és fölös mennyiségben hozzáadunk sósavas izopropanolt, aminek hatására csapadék válik ki. Ezt leszűrjük, átkristályosítjuk metanolból és így 2,50 g cím szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk; bomláspont: 305 °C; Xm§x = 4,17, 4,90 ja; NMR (dDMSO): 6 = 1,98 (szinglet, llb-metil), 3,87 (szinglet, 11-metil) ppm. X^os EtOH = 225,5 (£= 25,600), 290 ( £ = 8,970) mju; Xmin"" 0!Et0H =248(£= 660) m/i. 2. módszer: 1,4 g llb-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g ]indolizin (lásd a II. példát) 20 ml száraz DMF-es oldatához 0,33 g körülbelül 50%-os nátrium-hidrid — ásványolaj-diszperziót adunk és az egész reakciókeveréket egy órán át keverjük nitrogénáramban. Ezután hozzáadunk 0,96 g metil-jodidot és a keverést 1 további órán át folytatjuk, majd néhány csepp jégecetet adagolunk és vákuumban eltávolítjuk a MDF-et. A maradékot híg vizes sósavban oldjuk, azután éterrel mossuk és a savas oldatot erősen meglúgosítva éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot koncentrált sóoldattal végzett mosás, magnézium-szulfát fölötti szárítás és az oldószer eltávolítása után 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű alakban; NMR (CDC13): 6 = 1,60 (szinglet, llb-metil), 3,85 (szinglet, 11-metil) ppm; Xj^t"08 EtOH = 230 (£= 24,850), 292 (£= 8,610) HÍM; X95%-osEtOH = 250 (£ = 900) mjLí. 7
