170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
170367 11 12 még az oldatokat izotóniássá tevő adalékanyagokat, így sót vagy glükózt. Parenterális adagoláshoz célszerű a találmány szerinti vegyületeket a gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik alakjában alkalmazni, amelyek vízben oldódrlak és így könnyen átalakíthatók injekciós célokra alkalmas készítményekké. A savaddíciós sókat ismert módszer szerint állítjuk elő. Alkalmas savaddíciós sókat készíthetünk mind szervetlen, mind szerves savakkal, így például sósavval, brómhidrogénsawal, kénsavval, kénessavval, foszforsavval, salétromsavval, maleinsawal, fumársawal, benzoesawal, aszkorbinsawal, borostyánkősavval, metánszulfonsawal, ecetsavval, propionsawal, borkősavval, citromsavval, tejsavval, malonsawal, mandulasavval, fahéjsavval, palmitinsawal, itakonsawal és benzolszulfonsawal. A következő példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak. A hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg. I. példa 1 lb-Metil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin-3-on 1. módszer (d, eljárásváltozat): 70 ml butil-celloszolvot, 2,9 g levulinsavat és 2,0 g 7-aza-triptamint [M. M. Robinson és B. C. Robinson, J. Am. Chem. Soc. 78, 1247 (1956)]; 1,261.179 számú francia szabadalmi leírás, amely megfelel a C. A. 57, 2274b (1962) referátumnak; 897,988 számú brit szabadalmi leírás, amely megfelel a C. A. 57,12567d (1962) referátumnak] nitrogénáramban 20 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben, majd vákuumban leszívatjuk az oldószert. A visszamaradó gumiszerű anyagot fölös vizet tartalmazó vizes nátriumhidroxid-oldattal eldörzsöljük a megszilárdult barna anyagot leszűrjük, vízzel erősen mossuk, majd éterrel eldörzsöljük. A nyersterméket acetonból kétszer átkristályosítva 0,7 g-nyi cím szerinti vegyületet kapunk, melynek bomláspontja: 253-254 °C; X*f£ = 3,31,5,97 ,u;NMR(CDCL3):5 = 1,77 (szinglet, 11bmetil), 4,58 (multiplet, C-5 proton) ppm. 2. módszer 4,6 g 7-aza-triptamint, 3,1 g 5-metil-2,3H-furanont és 60 ml száraz tetrahidrofuránt (THF) egy órán át visszafolyatás közben forralunk, az oldatot +5 °C-ra hűtjük és ezen a hőfokon tartjuk körülbelül 16 órán keresztül. A szilárd anyagot leszívatjuk, hideg (körülbelül -70 °C) THF-fel mossuk és nagyon jól megszárítjuk és ily módon 4,6 g N-[2-(7-aza-indol 3-il)-etil]-4-oxo-valeramidot kapunk; op.: 136—137 °C; X^ax = 3,05, 5,86, 6,11 M;NMR(CDC13 ):S =2,17 (szinglet, COOH3 ), 6,49 (multiplet, amid-NH) ppm. 80 ml izopropanolt, 3,9 g N-[2<7-aza-indol-3-il> etil]-4-oxo-valeramidot és 5 ml 3,2 n sósavas izopropanol-oldatot 3 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben és a reakciókeveréket ezután szárazra pároljuk. A maradék átkristályosítása izopropanolból, majd kloroform-éterből, majd izopropanol-metanolból 1,7 g-nyi cím szerinti vegyület-hidrokloridsót ad, molekulánként 0,2 mól izopropanollal szolvatálva, bomláspont: 283-286 °C; X]TMr = 2,95,4,05,5,94 M; NMR (dDMSO): S = 1,05 (düblet, J = 6 Hz, izopropil-metil), 1,65 (szinglet, llb-metil), 4,27 (multiplet, C-5 proton) ppm. Az előbbi, izopropanollal szolvatált hidroklorid 0,5 g-ját szabad bázissá alakítjuk, ezt átkristályosítjuk acetonból és nitrometánból. 208 mg-nyi anyagot leszűrünk, amelyből 101 mg-nyi acetonból átkristályosítva 64 mg-nyi cím szerinti vegyületet kapunk, bom-5 lási pont: 255—256 °C. A bomlási pontok szimultán meghatározása esetén az 1. módszerrel előállított vegyület ilyenkor 254 °C-nál bomlik a két vegyület keverékének bomláspontja 2 54 °C. A kétféle úton előállított vegyület IR, NMR és UV 10 spektruma igen hasonló; a kisebb eltérések csupán a nyomokban jelenlevő különböző oldószerekből adódnak. II. példa 15 1 lb-Metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5 ]pirrolo[3,2-g]indolizin 1. módszer (c, eljárásváltozat): 15 ml metanolhoz —10 °C-on részletekben 3,2 ml tionilkloridot és 5,2 g dl-2-metil-prolint [K. Kariyone, 20 Chem. and Pharm. Bull. (Japán), 8, 1110 (1960); 3,422.110 számú USA-beli szabadalmi leírás] adunk és az oldatot 3 órán keresztül körülbelül 25 °C-on tartjuk, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot aceton-25 ból átkristályosítva 3,2 g 2-metil-2-pirrolidin-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk; op.: 95-96 °C; XS^x = 3,68, 5,73 M; NMR (DDMSO): 8 = 1,63 (szinglet, 2-metil), 3,79 (szinglet, O-metil) ppm. A fenti só 63,0 g-ját elkeverjük 500 ml trietilamin-30 nal és a kapott keveréket 4 órán keresztül erélyesen keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet félretesszük és a szilárd anyagot háromszor további 500—500 ml trietilaminnal eldörzsöljük. Az egyesített szűrletekből eltávolítva a trietilamin 41,0 g nyers 2-metil-2-pirroli-35 din-karbonsav-metilésztert kapunk; X$Jí5 = 3,00, 5,77/x. 300 ml acetont 17,1 g 2-metil-2-pirrolidin-karbonsav-metilésztert, 16,5 g vízmentes káliümkarbonátot, 18,0 g 4-klórvajsav-metilésztert és 19,5 g vízmentes 40 nátrium-jodidot elkeverünk és 48 órán keresztül keverés és visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket ezután leszűrjük és a szűrletet oldószermentesítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk, ezután szűrjük, majd elpárologtatjuk az étert a szűrlet-45 bői, és az így kapott maradékot desztillálva, 14,0 g 2-karboxi-2-metil-l -pirrolidinvajsav-dimetilésztert kapunk; forráspont: 105—108 °C, 0,1 Hgmm nyomáson; XTM» = 5,75 m NMR (CDCI3): 5 = 1,25 (szinglet, 2-metil), 3,65 (szinglet, O-metü-csoportok), ppm. 50 Elemanalízis a C12 H21NO4 összegképletre: számított: C: 59,24%; H: 8,70%; N:5,76%, talált: C: 59,61%; H: 8,62%; N: 5,76%. 400 ml toluolt 8,9 g nátrium-metoxidot és 33,3 g 2-karboxi-2-metil-l-pirrolidinvajsav-dimetilésztert 4 55 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket ezután vízzel extraháljuk és az egyesített vizes extraktumokat (körülbelül 300 ml) koncentrált sósavval erősen megsavanyítjuk, majd gőzfürdőn hevítjük. 12 órás hevítés után a ferri-klorid-teszt 60 negatívvá válik. A kapott savas oldat 20 ml-es részletéhez 2,0 g 2-hidrazino-piridin-hidrokloridot adunk és a keveréket 2 órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz körülbelül 6 g 65 polifoszforsavat adunk és a keveréket egy-egy órán át 6
