170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
170367 9 v 10 sókká, a bázis feloldása és az alkalmazni kívánt savval történő kezelés útján. A fentiekben leírt szintetikus eljárások kiindulási anyagai vagy ismertek a szakirodalomból, vagy előállíthatók valamely jól ismert módszerrel. A 7-azatriptamint leírja M. Robinson és B. Robinson a J. Am. Chem. Soc, 78, 1247 (1956) cikkben; az 1,261.179 számú francia szabadalmi leírásban; a 897,988 számú brit szabadalmi leírásban és a 3,354.174 számú USA-beli szabadalmi leírásban. A 2-metil-prolint ismerteti K. Kanyoné a Chem. and Pharm. Bull. (Japán) 8, 1110 (1960) cikkben és a 3,422.110 számú USA-beli szabadalmi leírásban. Az Ib általános képletű N-oxidokat - ahol R1 , R 2 és n jelentése a korábbiakban megadott — előállíthatjuk az le általános képletű vegyületek — ahol R1 , R 2 és n jelentése a megadott — oxidálásával, például valamely szerves peroxisav segítségével. E reakcióhoz alkalmas peroxisavak a következők: peroxi-hangyasav, peroxi-ecetsav, peroxi-trifluorecetsav, m-klór-peroxibenzoesav, peroxi-ftálsav és így tovább. Előnyösen azonban a m-klórperoxi-benzoesavat alkalmazzuk. A peroxisavakat vagy előre állítjuk elő, vagy „in situ" készítjük hidrogénperoxidból és a megfelelő karbonsavból, hogy ez a Fieser and Fieser: Reagenst for Organic Synthesis John Wiley, 1967. c. könyv 457—465 oldalain olvasható. Az oxidációs reakciót általában indiferens szerves oldószerben —5—50 °C hőmérséklettartományban legfeljebb két órát tartó reakcióval állítjuk elő. A legelőnyösebb hőmérséklettartomány a —5 —5 °C, és a legelőnyösebb oldószer a tetrahidrofurán. Az Ib általános képletű vegyületek N-oxidjai savaddíciós sót képeznek a peroxisav bomlásakor keletkező karbonsavval. Az így képződött sót elkülöníthetjük vagy átalakíthatjuk más aniont tartalmazó sóvá oly módon, hogy az eredeti sót valamely, a savképző komponensnél erősebb szerves vagy ásványi savval reagáltatjuk. Például, ha az oxidálószer m-klórperoxi-benzoesav, úgy a megfelelő N-oxid-származék az m-klór-benzoesawal alkot savaddíciós sót, amelyet sósavval reagáltatva, átalakíthatunk hidrokloriddá. Az N-oxid származékok savaddíciós sói átalakíthatók a megfelelő szabad N-oxid-származékokká, ha a sót valamely megfelelő bázissal reagáltatjuk. Ha a semlegesítést megfelelő, gyógyászati szempontból alkalmas oldószerben végezzük és toxikus termék e közben nem képződik, úgy a szabad bázis alakú N-oxid oldatát közvetlenül felhasználhatjuk biológiai célokra, így például a sót feloldhatjuk vízben és annyi nátriumhidroxidot adhatunk az oldathoz, amely elegendő a bázis felszabadítására. Mivel a találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, optikai antipódok alakjában léphetnek fel és a találmány szerinti vegyületek vagy egy tiszta antipód vagy pedig ezek keverékei, azaz racemátok alakjában lehetnek jelen. A találmány szerinti vegyületek tiszta antipód alakjait megkaphatjuk, ha a vegyületek szintézise során bármely alkalmas lépésnél rezolválást végzünk, vagy pedig úgy, hogy magát a kész terméket rezolváljuk. A rezolválást ismert módon végezhetjük. Például a 11,1 lb-dimetil-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro-lH-pirido[3',2': 4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin tiszta d és 1 antipódjait a reacém vegyület 2,3-dibenzoil*2(R):3(R)borkősavas kezelésével kapjuk. Az 1-izomer sóját kristályosítással izoláljuk, míg az 1-izomer szabad bázis alakját úgy kapjuk, hogy a sót 5 valamely alkalmas szerves bázissal kezeljük. A d-izomert úgy izoláljuk, hogy az előbbi kristályosítás után visszamaradt anyalúgot bepároljuk, majd 2,3-dibenzoil-2(S):3(S)-borkősawal kezeljük, amikor is a képződő só kikristályosodik ezt azután valamely megfelelő 10 erős bázissal kezeljük a bázis kinyerése céljából. A rezolvált bázisokat átalakíthatjuk kívánt esetben a megfelelő savaddíciós sókká a szokásos módszerek segítségével. A tiszta antipódokat peroxisav segítségével oxidálhatjuk és ily módon kapjuk a ll,llb-dimetil-15 2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido [3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]-indolizin4-oxid-dihidroklorid d- vagy l-alakjá|. Az la vagy Ib általános képletű vegyületek analgetikus tulajdonságát patkányokon igazoltuk D'Amour és Smith, J. Pharmacol., 72, 74 (1941) módszere sze-20 rint, melynek részleteit a XXXII. példában ismertetjük. Azt találtuk, hogy a ll,llb-dimetil-2,3,5,6,ll, 1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2': 4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin különösen nagy analgetikus aktivitással rendelkezik, így szájon át adagolva a hatása 110-szer na-25 gyobb, és intramuszkulárisan adagolva 17-szer nagyobb a morfinénál. A hatásos adag, amely melegvérű állatoknál analgetikus hatást biztosít, változik az alkalmazott vegyülettől, a fájdalom erősségétől és természetétől, és a 30 kezelendő beteg egyéniségétől. Általában melegvérű állatoknál (körülbelül 70 kg súlyúaknái) jó hatást érhetünk el, ha orálisan 0,1-30 mg hatóanyagot adunk 4 óránként, vagy annyiszor, amennyiszer szükséges. Ha az adagolást intramuszku-35 lárisan végezzük, úgy a hatásos adag 0,5—7,5 mg. Megfelelő terápia kialakítása céljából kisebb adaggal indulunk, amelyet azután addig növelünk, míg elérjük a kívánt analgetikus hatást. A ll.llb-dimetil- 2,3,5, 6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido-[3',2':4,5]pirrolo[3,2-40 g]indolizin esetében az előnyösen alkalmazandó adag — orális adagolás esetén — 0,1—1,0 mg, intramuszkuláris adagolás esetén pedig 0,5—2,0 mg. Analgetikus gyógyászati készítmények előállítása esetén a hatóanyagot vagy önmagában, azaz adalék 45 nélkül adagoljuk, vagy gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal kombináljuk, amelyek arányát és természetét a kiválasztott hatóanyag oldékonysága és kémiai tulajdonságai határozzák meg, valamint az adagolás módja és a gyógyászati gyakorlat. Az I általános 50 képletű vegyületeket például orális adagolás esetén szilárd alakban, azaz kapszulákként, tablettánként, porokként vagy folyékony alakban, azaz oldatokként vagy szuszpenziókként adagoljuk. A hatóanyagokat parenterálisan, injekció formájában vagy steril oldat, 55 illetve szuszpenzió alakjában is bejuttathatjuk a szervezetbe. A szilárd orális készítmény tartalmazhatja a szokásos kötőanyagokat, így például laktózt, szacharózt, magnézium-sztearátot, gyantákat és így tovább. A folyékony orális készítmény tartalmazhat külön-60 böző ízesítő- és szagosító-, színező-, tartósító-, stabilizáló- vagy szuszpendáló-szereket. A parenterális készítmények steril vizes vagy vízmentes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek tartalmazhatnak különböző tartósító-, stabilizáló-, pufferoló-, oldó- vagy szusz-65 pendáló-szereket. Kívánt esetben tartalmazhatnak 5
