170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására

170367 7 8 hidro-lH-pirido-[3',2':4>

5] pirrolo[3,2-g]indolizin származékokhoz és az 1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido [3',2':4,5]pirrolo[3^-g]indolizin-3-on származékokhoz, vagyis az la általános képletű vegyületekhez — melyekben n = 1 — vezető reakciósort. Az 1. ábra értelmében az A eljárás szerint a II képletű 7-aza-triptamint valamely XIHa általános képletű ketosawal — ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal — reagáltatva végtermékként megkapjuk a IV általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a fenti —. Az eljárás során alkalmazott módszerek hasonlók az S. Wawzonek és J. D. Nordstrom által a J. Med. Chem. 8, 265 (1965) cikkben leírt módszerekhez. Ugyancsak a IV általános képletű vegyülethez jutunk a B eljárás szerint, mely az előzőekben említett d) eljárásváltozat két lépésben, amikor is a II képletű 7-aza-triptamint először egy XIV általános képletű enol-laktonnal — ahol R1 jelentése a fenti és n jelentése 1 — reagáltatjuk, ily módon a HP általános képletű keto-amid közbenső vegyületet — ahol R1

jelentése a fenti — nyerjük, majd e közbenső vegyületet ciklizáljuk. A B eljárás első lépését az F. Shiroyan által az Arm. Khim. Zh., 20,649 (1967) cikkben leírtakhoz hasonlóan végezzük. A ciklizálás elvégzéséhez a IIP általános képletű keto-amid közbenső vegyületet — ahol R1 jelentése a megadott

— ásványi sav, például sósav jelenlétében hevítjük izopropanolban. AIV általános képletű amino-amid származékot — ahol R1 jelentése a fenti

— a C eljárás értelmében (a, változat) az amid-rész karbonil-csoportjának redukciójával, például lítium-alumínium-hidrides redukciójával, az V általános képletű aminná — ahol R1 jelentése a fenti - alakítjuk. A redukciót indiferens oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük a visszafolyatás hőmérsékletén. A redukciót oly módon is végezhetjük, hogy a keto-amidot foszforpentaszulfidos reakcióval valamely indiferens oldószerben tioamiddá alakítjuk, és a kapott tioamidot ezután Raney-nikkellel redukáljuk a 3,454.583 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokhoz hasonlóan. Az V általános képletű amin — ahol R1 jelentése a megadott —. alkilezése az indol-nitrogénatomon a VII általános képletű terméket szolgáltatja — ahol R és R1 jelentése a megadott. Az alkilezést oly módon végezhetjük, hogy az V általános képletű amint — ahol R1 jelentése a fenti

— valamely bázissal, például nátrium-hidriddel reagáltatjuk indiferens oldószerben, például dimetil-formamidban, és ezután adjuk hozzá az alküezőszert, például a rövidszénláncú alkil-halogenidet vagy -tozilátot 0—100 °C közötti hőmérséklettartományban. Ha R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, úgy a VII általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti

— a D eljárás útján is (b, változat) elkészíthetjük; a IV általános képletű amino-amidot — ahol R1 jelentése a fenti

— az indol-nitrogénen alkilezzük, majd az amidrész-karbonil-csoportját redukáljuk, az előbbiekben leírt redukciós eljárások valamelyikét alkalmazva. Megjegyezzük, hogy a 7-aza-triptamin indol-nitrogénatomja már eleve helyettesítve lehet az R alkilcsoporttal. Ha ezt a vegyületet alkalmazzuk a fenti A eljárás kiindulási anyagául, úgy az azt követő redukcióval közvetlenül jutunk a VII általános képletű amino-amidhoz — ahol R és R1 jelentése a megadott —. Az V általános képletű amint — ahol R1 jelentése a megadott - előállíthatjuk a c) eljárásváltozat értelmében Fischer-féle indol-szintézis útján is, a XI általános képletű vegyületek körébe tartozó XVII általános 5 képletű keto-vegyületet — ahol R1 jelentése a megadott — 2-hidrazino-piridinnel vagy X általános képletű N-(rövidszénláncú-alkil)-N-(2-piridil)-hidrazinnal reagáltatva. A XVII általános képletű keto-vegyületet - ahol 10 R1 jelentése a megadott

— a következő módszerek valamelyikével állíthatjuk elő: Valamely 2-(rövidszénláncú-alkil)-prolint először metilészterré alakítunk a szokásos eljárással, például 15 tionilkloriddal és metanollal. Amennyiben az észtert savaddíciós só alakjában nyerjük (ami a tionilkloridmetanolos módszer esetében fennáll), úgy erős bázissal, például trietilaminnal semlegesítenünk kell, hogy megkapjuk a szabad amint. A szabad aminoésztert ez-20 után a megfelelő 4-halogén-vajsav- metilészterrel N-alkilezzük, ily módon diésztert kapunk, amit azután bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében ciklizálunk és így „in situ" kapunk egy /J-keto-észter-származékot, amelyet vízzel extrahálunk. Az említett köz-25 benső vegyületet tartalmazó vizes extraktumot körülbélül pH = l-re savanyítjuk és melegítjük, amikor is végbemegy a hidrolízis és dekarboxileződés és megkapjuk a XVII általános képletű keto-vegyületet -ahol R1 jelentése a megadott. 30 Az la általános képletű l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-pirido[3',2':4,5]pirrolo[2,3-a] kinolizin-származékokat (vagyis ahol n = 2) előállíthatjuk az előbbiekben leírt A vagy B eljárások szerint 7-aza-triptaminból vagy az indol-nitrogénen rövidszénláncú alkilcsoport-35 tal szubsztituált 7-aza-triptaminból és valamely XlIIb általános képletű ketosavból — ahol R1

jelentése a megadott vagy valamely XlVa általános képletű enollaktonból — ahol R1

jelentése a megadott. Az ily módon képződő XVIII általános képletű 40 ciklusos vegyületet — ahol R és R1

jelentése a megadott - oly módon alakíthatjuk át olyan la általános képletű vegyületté — ahol R és R1

jelentése a megadott, és X jelentése két hidrogénatom és n = 2 — hogy a már előbbiekben leírt redukciós eljárások vala-45 melyikét alkalmazzuk és abban az esetben, ha R jelentése hidrogénatom, úgy elvégezzük az ugyancsak már említett alkilezést az indol-nitrogénatomon. Az említett eljárások során természetesen alkalmazhatunk nyilvánvaló változtatásokat. 50 Az előbbiekben ismertetett eljárások útján nyert la vagy Ic általános képletű vegyületeket vagy a megfelelő közbenső vegyületeket a szokásos módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a számos eddigiekben leírt eljárásoknál az olyan ténye-55 zők, mint az oldószerek vagy a hőmérséklet nem bír különös jelentőséggel. Általában azt mondhatjuk, hogy a kiválasztandó oldószer indiferens legyen, azaz ne vegyen részt a reakcióban, és a reaktánsok oldódjanak ezekben. Ha az la vagy az Ic általános képletű 60 vegyületeket savaddíciós sóik alakjában kapjuk, úgy ezeket a szokásos módon átalakíthatjuk szabad bázisokká, vagyis feloldjuk a sókat és az oldatokat nátriumhidroxiddal kezeljük. Ha az la vagy az Ic általános képletű vegyületeket szabad bázis alakjában kap-65 juk, úgy azok átalakíthatók a megfelelő savaddíciós 4