170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
170367 5 6 ját és valamely gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagot tartalmaz. A gyógyászati készítmény analgéziát okozó hatóanyaga előnyösen a 114 lb-dimetil-2,3,5,6,11,11bhexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]-pirrolo[3,2-g]indolizin vagy e vegyület gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sója, elsősorban a dihidrokloridja. Az la és Ib általános képletű vegyületeket és e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóit - ahol a képletben R, R1 , R 2 , X és n jelentése az előbbiekben megadott — a következő eljárások valamelyikével állíthatjuk elő: a) eljárásváltozat: Valamely VIII általános képletű vegyületet — ahol R1 és n az la általános képletnél megadott jelentésű, R jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, W jelentése oxigén- vagy kénatom, Z jelentése két hidrogénatom, — ismert módon redukálunk, például az esetben, ha W oxigénatomot jelent, úgy valamely alkálifém-alumínium-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy abban az esetben, ha W jelentése kénatom, úgy Raney-nikkellel és az R = hidrogénatom jelentésű vegyületet kívánt esetben ismert módon alkilezzük (illetve allilezzük) az indol nitrogénatomján a redukció után, és ily módon bevezetjük az R alkil- vagy allilcsoportot, például oly módon, hogy a vegyületet erős bázissal, például alkálifém-alkoxiddal, alkálifém-hidriddel vagy alkálifémamiddal, elsősorban nátriumhidriddel kezeljük, majd ezután reagáltatjuk az alkilezőszerrel, például alkilhalogeniddel, alkil-szulfonáttal, így alkil-toziláttal és ily módon az Ic általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R, Rl és n jelentése a már megadott. b) eljárásváltozat: Valamely IX általános képletű vegyületet — ahol n, R1, Z és W jelentése a VIII általános képletnél megadottal azonos — alkilezünk (illetve allilezünk) az indol nitrogénatomján, s oly módon visszük be az R rövidszénláncú alkil- vagy allilcsoportot, hogy először erős bázissal, például alkálifém-alkoxiddal, alkálifémhidriddel vagy álkálifém-amiddal, elsősorban nátriumhidriddel reagáltatjuk a IX. általános képletű vegyületet, majd valamely alkilezőszerrel például alkil-halogeniddel, alkil-szulfonáttal, például alkil-toziláttal végzünk reakciót. A kiindulási vegyületet az alkilezés előtt adott esetben ismert módon redukáljuk, például ha W jelentése oxigén- vagy kénatom, úgy valamely alkálifém-alumíniumhidriddel, vagy ha W jelentése kénatom, úgy Raney-nikkel segítségével. Amennyiben R nem allilcsoport, a redukció utólag is elvégezhető; a W = kénatom jelentésű kiindulási vegyületeket alkalmazva, a redukciót mindenképp el kell végezni. c) eljárásváltozat: Valamely X általános képletű vegyületet — ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport — valamely XI általános képletű vegyülettel — ahol R1 és X és n jelentése az la általános képletnél megadottal azonos — reagáltatunk a Fischer-féle indol-eljárás szerint, adott esetben valamely sav-katalizátor, például bór-trifluorid, cink-klorid vagy polifoszforsav jelenlétében, és a terméket melyben X jelentése oxigénatom, kívánt esetben ismert módon redukáljuk, például valamely alkálifém-alumíniumhidriddel és a terméket, melyben R jelentése hidrogénatom, kívánt esetben ismert módon alkilezzük (illetve allilezzük) az indol-nitrogénatomon az esetleges redukcióslépés után, ily módon bevíve az R = rövidszénláncú alkilcsoportot vagy allilcsoportot, például oly módon, hogy egy erős bázissal, például valamely 5 alkálifém-alkoxiddal, alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal, elsősorban nátrium-hidriddel, reagáltatjuk a terméket, és utána kezeljük az alkilezőszerrel, például valamely alkil-halogeniddel, alkil-szulfonáttal, így alkil-toziláttal és ily módon sgy la általános kép-10 létű vegyülethez jutunk, melyben R, R1 , X és n a már megadott jelentésű. Előnyös XI általános képletű kiindulási vegyületek X helyén két hidrogénatomot tartalmaznak. d) eljárásváltozat: 15 Valamely XII általános képletű vegyületet — ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport - valamely XIII általános képletű ketosawal — ahol R1 jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport és n jelentése 1 vagy 2 - vagy e vegyület valamely 20 reakcióképes származékával, például egy XIV általános képletű enol-lakton származékkal - ahol R1 és n jelentése a fenti — reagáltatunk, és az ily módon keletkezett nyílt-láncú közbenső vegyületet például ásványsavas hevítéssel ciklizáljuk, és a terméket kívánt 25 esetben ismert, módon redukáljuk, például valamely alkálif ém-alumíniumhidriddel vagy foszforpentaszulfidos kezeléssel és ezt követő Raney-nikkeles redukcióval és az így kapott olyan terméket, melyben R jelentése hidrogénatom, kívánt esetben ismert módon 30 alkilezzük (illetve allilezzük) az indol-nitrogénatomon az esetleges redukcióslépés előtt vagy után, ily módon bevive a kívánt R = rövidszénláncú alkil- vagy allilcsoportot, például oly módon, hogy erős bázissal, így alkálifém-alkoxiddal, alkálifém-hidriddel vagy alkáli-35 fém^middal, elsősorban nátrium-hidriddel reagáltatjuk a terméket, majd alkilezőszerrel, például alkil-halogeniddel, alkil-szulfonáttal, így alkil-toziláttal kezeljük és ily módon az la általános képletű vegyülethez jutunk, melyben R, R1 , X és n a már megadott jelen-40 tésű. e) eljárásváltozat: Valamely le általános képletű vegyületet — ahol R2 , R 1 és n jelentése az Ib általános képletnél megadottal azonos — oxidálunk, például valamely peroxi-45 sav, nezevetesen m-klór-peroxibenzoesav segítségével és ily módon egy Ib általános képletű vegyületet kapunk - ahol R1 , R 2 és n a megadott jelentésű. Az előnyös kiindulási vegyületekben R1 és R 2 metil-csoportot jelent és n = 1. 50 f) eljárásváltozat: Az Ic általános képletű vegyületek - ahol R, R1 és n jelentése a megadott — racém keverékét rezolváljuk. Előnyösen olyan vegyület racém-keverékéből indulunk ki, melyben R és R1 jelentése egyaránt metil-55 csoport és n = 1. Az a)—f) eljárásváltozatok bármelyikével kapott szabad bázis alakú terméket valamely gyógyászati szempontból alkalmas savval kezeljük és így jutunk a gyógyászati szempontból alkalmas megfelelő savaddí-60 ciós sókhoz. Az előbbiekben leírt eljárásváltozatokra az alábbiakban részletes példákat adunk meg, amelyek során utalunk az 1. ábrán bemutatott vegyületekre, amelyeknél R és R1 jelentése a már megadott és amely 65 ábra sematikusan illusztrálja a 2,3,5,6,11,1 lb-hexa-3
