170341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzaliciklusos karbonsav-származékok előállítására
170341 15 16 állítunk elő. Ilyen bázis jelenlétében a reakció igen előnyösen végezhető. A reakcióelegy hőmérséklete 0-100. °C, a kiindulási anyagok reakcióképességétől, az alkalmazott oldószertől és bázistól függően. Különösen előnyös a 5 10-40 °C hőmérséklet-tartomány. A reakciót általában 1-6 óra alatt végezhetjük el. A keletkező VIII általános képletű vegyületet jahol R-1 és n jelentése a megadott - önmagában ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. 10 L*), L") reakciólépések: Az L') és L") reakciólépéseket az L) reakciólépéssel analóg módon végezzük. Az L') reakciólépés kiindulási anyaga egy V általános képletű vegyület — ahol n jelentése a 15 megadott - vagy e vegyület savszármazéka (lásd a B') reakciólépést), és egy Vffl' általános képletű vegyület keletkezik - ahol n jelentése a megadott —. Az L") reakciólépés kiindulási anyaga egy III—a általános képletű vegyület — ahol R1 és n jelentése a 20 megadott - és egy HI—b általános képletű vegyület keletkezik - ahol R1 és n jelentése a megadott —. M) reakciólépés: Az M) reakciólépést oly módon hajtjuk végre, hogy valamely I—a általános képletű vegyületet — 25 ahol R1 és n jelentése a megadott — valamely XVI általános képletű vegyülettel — ahol R2 és X jelentése a megadott — alkilezünk. Az R2 rövid szénláncú alkilcsoportot, vagyis például metil-, etil-, propil-, izopropil-, allil-, n-butil-, 30 izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot jelenthet. Az alkilezési reakciót célszerűen valamely bázis jelenlétében végezzük. Bázisként említhetjük például az alkálifém-hidrideket (például nátrium-hidridet és lítium-hidridet); az alkálifém-alkoholátokat (például 35 nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, nátrium-terc-butilátot, kálium-terc-butilátot, nátrium-terc-amilátot); alkálifémamidokat (például a nátriumamidot, káliumamidot, lítiumamidot, nátriumpiperididet, káliumpiperididet, lítiumpiperididet, nátriumdietilamidot, 40 % nátriumdiizopropilamidot és lítiumdiizopropilamidot), és így tovább. Alkalmas oldószerek példáid az alkoholok (például a dietiléter, tetrahidrofurán, djpxán, metoxietán, etoxietán, 1,2-dimetoxietán, dimetfléter); benzol, toluol, xilol; dimetOszulfoxid, N,N-dimetilformamid, hexametäfoszfwsavtriamid; folyékony ammónia, diet ilamin, diizopropflamm, és így tovább. 1 mól I—a általános képletű vegyületre 1—10 mólnyi bázist, és 1 mól bázisra 1—3 mólnyi XVI általános képletű vegyületet alfarimagnnk A reakciókörülményeket, vagyis a reakcióelegy hőmérsékletét és a reakció időtartamát nagymértékben kívánság szerint határozhatjuk meg, előnyösen körülbelül 0-50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A kapott I általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és n jelentése a megadott — önmagában ismert módszerek szerint izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például átkristályosítással, desztiDáciőval, kromatográfiával, és így tovább. Az I általános képletű vegyületek előállhatnak szabad sav, észter, só, és így további (lásd a definíciónál) alakban, amikor is az E) reakciólépésnél leírt eljárásokat alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatása, elsősorban gyulladásgátló hatása sokkal erősebb, mint az ismert vegyületeké. Ezt a tényt a következő kísérlet-sorozat bizonyítja: Carragenin ödéma próba A vizsgálandó vegyületek gyulladásgátló tulajdonságát patkányokon a carragenin ödéma próbával Winter szerint [Proceeding of the Society for Experimental Biology and Medicine, 111, 544. (1962)] határoztuk meg. 6 hím-patkányból álló sorozat egyik hátsó mancsába szubkután carragenin 0,05 ml í%os fiziológiás nátriumkloridos oldatát injektáltuk. Három órával később meghatároztuk az injektált mancsok térfogatát. A vizsgálandó vegyületeket a carragenin-injekció előtt 1 órával orálisan adagoltuk. A gyulladásgátló hatást az alábbi táblázat a gátlási %-ban kifejezve tartalmazza. Orális Patkányok Vegyület adag (mg/kg) száma Gátlási % (1) 4-benzoil-indán-l-karbonsav 0,38 6 383** (2) 4<p-toluil)-indán-1-karbonsav 0,79 6 20,9* (3) 4{p-klórbenzoil)-indán-1 -karbonsav 0,42 6 39,5** (4) 4-(p-metoxibenzoil)-indán-1 -karbonsav 0,83 6 31,8** (5) 6-klór-5-ciklohexil-indán-1 -karbonsav 1,0 6 31,6** (6) 6-klór-5-ciklohexil-indán-1 -karbonsavamid 1,0 6 24,6* * = standard eltérés < 0,05 ** - standard eltérés < 0,01
