170329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gyógyszerkombinációk előállítására

170329 A 2. sz. táblázatban az *-val jelölt adatoknál p (szignifikancia szint) < 0,01 (t-próba alapján) A **-gal jelölt adatok a középérték középhibájával korrigált értékek. 3. sz. táblázat Nátrium-szalicilát, indometacin és a két vegyület kombinációjának gyulladásgátló hatása carragenin ödéma-teszt alapján. Vizsgált vegyület dózis mg/kg per os Kísérleti állatok száma Ödémagátlás %-ban Na-szalicilát Indometacin Kísérleti állatok száma Ödémagátlás %-ban 50 _ 31 15 100 — 28 43* — 5 21 40* — 10 28 45* 50 5 29 40* 200 5 10 41* A *-gal jelölt adatoknál p < 0,05 (t-próba alapján). A továbbiakban indometacin és nátrium-szalicilát kombinációjával 3 napon át kezelt állatokat vizsgáltunk. A nem éheztetett kísérleti állatokat 3 napon át per os 20 mg/kg indometacint és növekvő dózisban nátrium-szalicilátot tartalmazó készítménnyel kezeltük. A csak indometacinnal kezelt állatok 73%-a a 3. napon bélperforáció következtében kialakult peritonitisben elpusztult, s az élve maradottak belein is jól látható fekélyeket találtunk. Ezzel szemben a nátrium-szaliciláttal kombinált kezelés teljesen kivédte ezt a súlyos mellékhatást. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja: 4. sz.táblázat . Indometacin gastro-instestinalis hatásának kivédése egyidejű nátrium-szalicilát kezekéssel (3 napon át történt kezelés, nem éhezett állatokon). Kísérleti Dózis állatok mg/kg p. o Mortalitás Fekélyes állat Mortalitás Fekélyes állat n IndoNa-szalimetacin cilát n % n % 45 3X20 33 73 45 100 20 3X20 3X50 5 25 11 55 20 3X20 3X100 3 15 3 15 45 3X20 3X200 0 0 0 0 10 15 20 Ezután azt vizsgáltuk, hogy a nátrium-szalicilát egyéb gyulladásgátlók alkalmazása esetén is kivédi-e a 25 fekélykeltő mellékhatást. Tapasztalatunk szerint nátrium-szalicilát adagolásával mind fenilbutazon és nifluminsav, mind az acetil-szalicilsav és sóival történő kezelés esetén kivédhető a fekélykeltő mellékhatás. A gyulladásgátló főhatás ugyanakkor megmarad, esetleg 30 összegeződik. Különösen meglepőnek találtuk, azt a megfigyelést, hogy a szalicüsav-sók még az acetilszalicilsav okozta fekélyeket is kivédik, azaz a két különböző szalicilsav-származék mintegy semlegesíti egymás káros mellékhatásait. Az eredményeket az 5., 35 6. és 7. táblázat mutatja. 5. sz. táblázat Fenilbutazon és Nifluminsav fekélykeltő hatásának gátlása egyidejű nátrium-szalicilát kezeléssel. Vizsgált állatok Dózis mg/kg p.o. Fekélykeltő mellékhatás alakulása Fekélymentes állatok száma Fenil- Na-szalibutazon cilát ulcusszám/ % gyomor (gátlás) száma % 17 30 20 18 100 100 50 100 100 100 200 6,5 4,4 32 3,3 50 2,8 57 4 23 8 27 8 40 10 56 25 20 20 20 Nifluminsav 50 50 50 50 100 50 200 19 21 13 40 5,5 73 0 0 0 0 0 0 6 30 3