170329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gyógyszerkombinációk előállítására

170329 carrageenin-oldatot fecskendezünk, gyulladás (ödéma) keltés céljából. A gyulladásgátló vegyületet, illetve kombinációt a carrageenin-oldat befecskendezése előtt közvetlenül szondán keresztül a gyomorba juttattuk. Az állatokat négy óra múlva megöltük, s mindkét hátsó lábukat a boka fölött levágtuk. A lábakat lemértük s a keletkezett ödéma nagyságát mg-ban fejeztük ki. A gyógyszeres kezelés hatására fellépő gastrointestinalis fekélykeltő hatást szintén 100-150 g-os Wistar patkányokon vizsgáltuk. 24 órás éhezés után szondán keresztül adagoltuk a gyomorba a fekélykel-10 tő, vagy fekélygátló kombinációkat. 4 óra elteltével az állatokat leöltük, a gyomrot kivettük, a nagy görbület mentén felvágtuk, megmostuk, majd a bevérzéseket (barna pontok) a mirigyes részen megszámoltuk. Az eredmények statisztikai értékelését a Studentféle t-próba segítségével végeztük. (Kovács Arisztid: A kísérletes orvostudomány vizsgáló módszerei, III. kötet 679. oldal Akadémiai Kiadó 1962. Budapest). Kísérleteink során először az egyes gyulladásgátlók fekélykeltő mellékhatását vizsgáltuk. Az eredményeket összefoglaló I. táblázatból látható, hogy minden egyes vizsgált vegyületnek kisebb-nagyobb mérvű fekélykeltő mellékhatása van. Különböző gyulladásgátlók fekélykeltő mellékhatása Vizsgált vegyület A kísérleti Dózis Ulcus-Ulcus mentes állatok Vizsgált vegyület állatok mg/kg szám/ Vizsgált vegyület szama p.o. gyomor száma % Indometacin 20 5 1,1 15 72 Indometacin 28 10 6,5 5 18 Indometacin 120 20 15,0 6 5 Indometacin 41 30 24 0 0 Nifluminsav 18 12,5 0,6 14 78 Nifluminsav 16 25 10,2 2 12 Nifluminsav 15 50 19,0 0 0 Nifluminsav 15 100 23,0 0 0 Fenilbutazon 18 25 0,5 13 73 Fenilbutazon 16 50 0,6 4 25 Fenilbutazon 17 100 6,5 4 23 Fenilbutazon 15 200 20,0 1 7 Acetil-szalicilsav 25 25 4,7 2 8 Acetil-szalicilsav 25 50 5,4 3 10 Acetil-szalicilsav 120 100 6,5 18 14 Acetil-szalicilsav 58 400 11,0 7 12 Nátrium-szalicilát 45 50 0,1 37 82 Nátrium-szalicilát 28 100 0,1 27 96 Nátrium-szalicilát 64 200 1,2 37 50 Nátrium-szalicilát 45 400 1,2 32 71 A továbbiakban két különböző gyulladásgátló kombinált adagolásánál - elsőként Indometacin és nátrium-szalicilát kombináció alkalmazásánál - fellépő hatásokat vizsgáltuk. Meglepő módon azt találtuk, hogy míg a két vegyület fekélykeltő mellékhatása kioltja egymást (antagonizmus), a gyulladásgátló főhatás továbbra is megmarad. Ez a hatás egyáltalán nem volt várható, minthogy a vegyületek külön-külön közismerten fekélykeltő hatásúak. Kísérleteink során a kísérleti állatoknak konstans Indometacin dózis mellett növekvő dózisban nátriumszalicilátot adtunk, és azt találtuk, hogy a nátrium-45 szalicilát dózis növelésével egyenes arányban nő a fekélymentes kísérleti állatok száma, és az indometacinra számított húszszoros mennyiségű nátriumszalicilát alkalmazása esetén a fekélykeltő hatás megszűnik, azaz a nátrium-szalicilát kivédi az Indometacin 50 káros mellékhatását. A 2. táblázat a fekélykeltő mellékhatás, a 3. sz. táblázat a gyulladásgátló hatás alakulását foglalja össze. Indometacin-fekély gátlása egyidejűleg adott nátrium-szaliciláttal 2. sz.táblázat Vizsgált Dózis mg/kg Fekélyt keltő Fekélymentes állatok p.o. mellékhatás állatok száma Indometa- Na-szaliulcus szám/ % cin cilát gyomor** (gátlás) száma % 120 20 15,0 ±0,5 6 5 17 20 25 6,1 ±1,3 60* 2 12 18 20 50 7,5 ±1,4 50* 2 10 22 20 100 4,0 ± 0,8 73* 3 13 58 20 200 0,27 ±0,1 98* 51 88 22 20 400 0 100* 22 100 2