170306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1-hidroxi-5-indaniloxi) -ecetsav-származékok előállítására
170306 5 6 tekét először bázissal, például alkálifém-hidriddel (így nátrium-hidriddel), alkálifém-alkoxiddal (így káliumterc-butoxiddal) vagy alkálifém-amiddal (így nátriumvagy lítiumamiddal) kezeljük, és ezután reagáltatjuk az R1 ' Z általános képletű alkilező reagenssel. Oldó- 5 szerként a reagensek szempontjából közömbös folyadékokat, például 1,2-dimetoxi-etánt, terc-butanolt, benzolt vagy dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A reakciót körülbelül 20-150 C°-on, átalában körülbelül 75-90 C°-on hajtjuk végre. 10 Az R helyén fenilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (Vb) általános képletű vegyületeket először erős bázissal kezeljük, majd fenilező reagenssel, például difenil-jodónium-halogeniddel (így a megfelelő 15 klorid- vagy bromidvegyülettel) reagáltatjuk. Ezt az eljárást a (D) reakció vázlaton mutatjuk be. A képletekben R' fenilcsoportot jelent, míg X1, X 2 , R 1 és R6 jelentése azonos a korábban közöltekkel. A reakciókörülmények azonosak a (C) reakcióvázlat 20 szerinti eljárással kapcsolatban megadottakkal. A (C) reakcióvázlat szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (Va) általános képletű vegyületeket többféle módszenei állíthatjuk elő. Az egyik módszer szerint a megfelelő 2-szubsztituált-5-hidroxi- 25 1-indanonokat bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében alkilező reagensekkel, például dimetil-szulfáttal vagy dietil-szulfáttal reagáltatjuk. Alküezőszerként továbbá metil-jodidot, etiljodidot vagy hasonló vegyületeket is felhasznál- 30 hatunk. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot, míg bázisként célszerűen kálium-karbonátot alkalmazunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-szubsztituált-5-hidroxi-l-indanonok ismert vegyületek, előállításukat a 3 668 241 és a 3 704 314 sz. amerikai egye- 35 sült államokbeli szabadalmi leírás közli. Az (Va) általános képletű 2-szubsztituált-5-rövidszénláncú alkoxi-1 -indanonokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket - ahol X1, X2, R és R6 jelentése a fenti - elektronfelvételre 40 képes sav, például valamely Lewis-sav, így tömény kénsav, polifoszforsav vagy bór-trifluorid jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá. A reakciót 0—60 C°-on, általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárást az (E) reakcióvázlat szemlélteti. 45 Az (V) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Vd) általános képletű vegyületeket - ahol X1, X2 és R 6 jelentése a fenti és y értéke 4 vagy 5 — úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (Ve) általános képletű vegyületeket - ahol X , X2, R 6 és y jelentése 50 a fenti és Z halogénatomot jelent — közömbös oldószerben, például 1,2-dimetoxi-etánban, a felhasznált oldószer forráspontján valamely bázissal, például alkálifém-hidriddel (így nátrium-hidriddel) reagáltatjuk. Ezt a reakciót az (F) reakcióvázlaton mutatjuk 55 be. Az (E) reakcióvázlaton bemutatott eljárás kiindulási anyagaként felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket - ahol X1, X 2, R és R 6 60 jelentése a fenti - dimetilamin-hidrokloriddal és paraformaldehiddel reagáltatjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű közbenső terméket - ahol X1, X 2, R és R 6 jelentése a fenti - adott esetben melegítés közben, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ol- 65 dattal vagy vízmentes dimetil-formamiddal kezeljük. Az eljárást a (G) reakcióvázlaton.szemléltetjük. A (VII) általános képletű vegyületek nagy része ismert. A még új vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (IX) általános képletű vegyületeket - ahol X1, X 2 és R 6 jelentése a fenti - Friedel-Crafts katalizátor, például alumínium-klorid jelenlétében RCH2 CO-Z általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol R jelentése a fenti és Z halogénatomot jelent. A felhasznált oldószer jellege — amennyiben a reagensek szempontjából közömbös az anyag —.valamint a reakcióelegy hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. Oldószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk metilén-kloridot. Ezt a reakciót a (H) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek az indanilgyűrű l-es, 2-es és/vagy 3-as helyzetében egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, így optikai izomereket képeznek. Az egyes optikai izomerek a következő módon különíthetők el: A racemátból valamely optikailag aktív bázissal, például (+)- vagy (—)-amfetaminnal, (—)-cinchonidinnal, dehidroabietilaminnal, (+)- vagy (—)-a-metil-benzilaminnal, (+)- vagy (—)-a-(l-naftil)-etilaminnal, brucinnal, sztrichninnel vagy hasonló vegyületekkel sót képezünk. A sóképzést oldószeres közegben, például metanolban, etanolban, 2-propanolban, benzolban, acetonitrilben, nitrometánban vagy acetonban hajtjuk végre. így a megfelelő diasztereomer sópár oldatához jutunk; a sók egyike a másiknál rendszerint jobban oldódik az adott oldószerben. A kristályosan kivált só ismételt átkristályosításával tiszta állapotban elkülönítjük az egyik diasztereomert, majd a sót ásványi savval megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, az oldószert lepároljuk, és a kapott, optikailag tiszta antipódot elkülönítjük és átkristályosítjuk. A másik optikai antipód elkülönítése során a diasztereomer sópár képzéséhez rendszerint egy másik bázist használunk fel. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a tisztításkor kapott anyalúgokból elkülönítjük a részben rezolvált savat, és ezt használjuk fel a másik optikai izomer elválasztásához. Eljárhatunk úgy is, hogy a (II) általános képletű 5-indanolokat rezolváljuk, és az így kapott tiszta optikai izomereket használjuk fel kiindulási anyagként az (I) általános képletű vegyületek előállításához. A találmány szerinti eljárás az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa (l-Hidroxi-2-etil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsav előállítása 12,12 g (0,74 mól) (l-oxo-2-etil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsav 400 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés és hűtés közben, 5 C°-on, 1 óra alatt 4,0 g (0,075 mól) kálium-bórhidrid 200 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd sósavval megsavanyítjuk. 10,6 g (87%) (l-hidroxi-2-etil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsavat kapunk, op.: 121 -122 C° (benzolos átkristályosítás után). 3
