170306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1-hidroxi-5-indaniloxi) -ecetsav-származékok előállítására
170306 egymást követő 20 perces időtartamban végeztünk méréseket, és ennek alapján meghatároztuk az átlagos kiürülési sebességet. Ezután az állatoknak leszálló orrszondán keresztül vizes oldat formájában beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd nyolc egymást követő, 15-20 perces időtartamban mértük a fenti anyagok kiürülési, illetve kiválasztási sebességét. A nyolc mért értékből átlagot számítottunk. Az eredményeket a kontrollperiódusban, illetve a kísérleti periódusban mért átlagértékek különbségeként adtuk meg. A vegyületek csimpánzokon mért diuretikus (D) és urikozurikus (U) hatását az alábbi értékelési skálával jellemeztük: Diuretikus hatás: Skálaérték Kiválasztási sebesség különbsége (A //ekv./perc) 0 0- 49 + 50- 99 1 100-199 2 200-299 3 300-399 4 400-499 5 500-599 >5 >600 Urikozurikus hatás: Skálaérték C ...üreat különbsége inulin C ...üreat különbsége inulin 0 0 -0,05 + 0,05-0,09 1 0,1 -0,19 2 0,2 -0,29 3 0,3 -0,39 4 0,4 -0,49 5 0,5 -0,59 10 15 20 25 30 35 A kísérletsorozat eredményeit az 1. táblázatban közöljük, összehasonlítás céljából a furoszemid és a hidroklórtiazid (két ismert diuretikus hatóanyag) 40 vonatkozó adatait is megadjuk. Amennyiben a táblázatban egyebet nem közlünk, a vizsgálandó vegyületeket 5 mg/kg-os orális dózisban adagoljuk. 1. táblázat Végyüle t Diuretikus Urikozurikus X1 X 2 R R1 hatás hatás -Cl -Cl etil-H 3 1 : -Cl -Cl n-propil-H 0 + —Cl —Cl tetrametilén-5 2 -Cl -Cl ciklopentilmetil- 2 + -Cl -.Cl fenilmetil- (a) 4 o -Cl -Cl fenilmetil- (j3) 0 1 Furoszemid >5 0 Hidroklórtiazid 1 0 45 50 55 Az (I) általános képletű új vegyületeket a talál- 60 many szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű 1,5-dihidroxiindánszármazékot - ahol X1, X 2, R és R 1 jelentése a fenti - egy Hal-CH2 -COOR 6 általános képletű halogénecetsavészterrel - ahol Hal halogénatomot 65 jelent és R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - reagáltatunk, és a kapott észtert elhidrolizáljuk; vagy b) valamely (III) általános képletű (l-oxo-5-indanüoxi)-ecetsav-származékot — ahol X1, X 2, R és R 1 jelentése a fenti — redukálunk. A (II) általános képletű vegyületek és a Hal-CH2 -COOR6 általános képletű halogénecetsavészterek reakcióját rendszerint bázis, például alkálifém-karbonát, -hidroxid vagy -alkoxid (így kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy nátrium-etoxid) jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként a reagensek szempontjából közömbös, és a reagenseket megfelelő mértékben oldó folyadékokat alkalmazhatunk. Különösen előnyös oldószernek bizonyult az aceton, az etanol és a dimetil-formamid. A reakciót általában körülbelül 25 C° és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció rendszerint 10-60 perc alatt végetér. Az így kapott karbonsavészter típusú közbenső terméket savanyítással alakítjuk a kívánt végtermékké. A (III) általános képletű vegyületek redukálásához például nátrium- vagy kálium-bórhidridet használhatunk fel. A reakciót vízben vagy vizes metanolban, 5-50 C°-on hajthatjuk végre. A találmány szerinti a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű 1,5-dihidroxi-indán-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket - ahol X1, X 2, R és R 1 jelentése a fenti - vízmentes oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban redukálószerrel, például h'tium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen 0—50 C°-on, 5 órától 3 napig terjedő intervallumban végezzük. A reakcióelegyet a termék felszabadítása céljából ásványi savval, például sósavval megsavanyítjuk. Ezt az eljárást az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. Abban az esetben, ha R jelentése nem azonos R1 jelentésével, a terméket a- és 0-izomerek elegye formájában kapjuk. Az egyes izomereket kristályosítással különíthetjük el egymástól. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű 5-rövidszénláncú alkoxi-2-indanonokat - ahol X1, X 2 , R, R1 és R 6 jelentése a fenti - éterhasító reagenssel, például alumínium-kloriddal, piridin-hidrokloriddal, vagy folyékony ammónia jelenlétében nátriummal kezeljük. Az eljárást a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. Ha éterhasító reagensként alumínium-kloridot alkalmazunk, a reakciót oldószerben, például heptánban, szén-diszulfidban vagy metilén-kloridban hajtjuk végre, míg ha reagensként piridin-hidrokloridot használunk, oldószerre nincs feltétlenül szükség. Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (Va) általános képletű 2-szubsztituált-5-rövidszénláncú-alkoxi-l-indanonokat — ahol X1, X 2, R és R6 jelentése a fenti - valamely R 1 ' Z általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk — ahol R1 ' 1-4 szénatomos alkilcsoportot, és Z kilépő csoportot (célszerűen halogénatomot) jelent. A reakciót (C) reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakció során az (Va) általános képletű vegyüle-2
