170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

170304 41 42 mólekvívalensnyi mennyiségű 37%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött 1,3,5-tribenzil-szimmetrikus-hexahidro-triazint petroléterrel kivonjuk, és a petroléteres oldatot bepároljuk. 48—50 C°-on olvadó terméket kapunk. Ezt a vegyületet körülbelül 3 mólekvívalens dietil-foszfit jelenlétében 6 órán át 100 C°-on tartjuk, majd a terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 3% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az oldószer lepárlása után halványsárga, könnyen folyó maradékként dietfl-N-benzü-aminometil-foszfonátot kapunk. Ezt a terméket abszolút alkoholban kis mennyiségű sósav és palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott dietil-aminometil-foszfonát-hidrokloridot kloroformban ammóniával reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott dietil-aminometil-foszfonáthoz jégfürdőn benzaldehidet adunk, majd a reakcióelegyet abszolút alkohollal hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott dietil-N-benzilidén-aminometil-foszfonátot további tisztítás céljából vízmentes benzolban oldjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott halványsárga, olajos maradékot vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz fenillítium-oldatot, majd lassú ütemben klórhangyasav-p-metoxi-benzilésztert adunk. Körülbelül 20 perc elteltével az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot etil-éter és foszfátpuffer-oldat (pH = 3) között megosztjuk. Az etil-éteres fázis bepárlásával elkülönített N-benzilidén-a-amino-dietil-foszfono-ecetsav-p-metoxi-benzilésztert tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:3 arányú etil-acetát-etil-éter elegyet használunk. A kapott terméket etil-éteres oldatban p-toluol-szulfonsawal reagáltatjuk, és a reakcíóelegyhez ciklohexánt adunk. Az oldószeres fázist dekantálással eltávolítjuk, és az olajos réteget 2:1 arányú etil-éter-ciklohexán eleggyel mossuk. Az olajos maradékot vizes dikálium-hidrogénfoszfát oldatban oldjuk, és az oldatot (pH = 7) metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázis bepárlásával a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxi-benzilésztert különítünk el, amelyet folyékony hidrogén-szulfid jelenlétében, alacsony hőmérsékleten tiohangyasav-etilészterrel reagáltatunk. A kapott nyers a-tioformamido-dietil-foszfono-ecetsavp-metoxi benzilésztert szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Tisztított terméket kapunk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti eljárással az a-tioformamido-dietil-foszfono-ecetsav egyéb észtereit is előállíthatjuk úgy, hogy a szintézisben a megfelelő klórhangyasavésztert használjuk fel. Az új vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói (a) szervetlen bázisokkal, például alkálifém-bázisokkal vagy alkáliföldfém-bázisokkal képzett sók, így nátrium-, kálium- vagy kalciumsók vagy szerves bázisokkal, például prokainnal vagy dibenzil-etiléndiaminnal képezett sók; vagy (b) savakkal, például sósavval, brómhidrogénsawal, kénsavval, salétromsavval, foszforsawal, p-toluolszulfonsawal vagy metánszulfonsavval képezett addíciós sók lehetnek. A gyógyászati készítmények a sókon kívül a korábban felsorolt észtereket is tartalmazhatják. Az észterek például alkoholokkal, fenolokkal, merkaptánokkal vagy tiofenolokkal képezett, -COXR4 általános képletű észtercsoportot tartalmazó vegyületek lehetnek, ahol X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és R4 például 5 alkil-csoportot, így metil-, etil- vagy terc-butil-csoportot, szubsztituált alkil-csoportot, így ftálimidometilvagy szukcinimidonetil-csoportot, fenacil-csoportot, szubsztituált fenacil-csoportot, így p-bróm-fenacilcsoportot, |3-szubsztituált etil-csoportot, így 2,2,2-tri-10 klór-etil-, 2-(p-metil-fenil)-szulfonil-etü-, 2-metilamino-etil-, 2-klór-etil-, 2-bróm-etil-csoportot, benzilcsoportot, szubsztituált benzil-csoportot, így p-nitrobenzil-, p-metoxi-benzil-, 3,5-dinitro-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil- vagy 3,5-diklór-4-hidroxi-benzil-csopor-15 tot, benzhidril-csoportot, szubsztituált benzhidril-csoportot, így p-metoxi-benzhidril-csoportot, aciloxi-alkil-csoportot, így acetoximetil- vagy pivaloiloximetilcsoportot, alkoxi-csoportot, így metoximetil-csoportot, vagy monociklusos aril-csoportot, így fenil- vagy 20 szubsztituált fenil-, például p-nitro-fenil- vagy 3,5-dinitro-fenil-csoportot jelenthet. Különösen előnyösek az alkenilészterek, például a 3-buten-l-il-észter. Ezek az észterek ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. 25 A találmány szerint előállított új cefem-származékok különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben értékes antibiotikus hatást fejtenek ki, és így a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány szerint előállí-30 tott vegyületeket tehát Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok, így például penicülin-rezisztens Staphylococcus aureus-törzsek, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa, Pseudomonas-törzsek és Bacterium proteus okozta fertőzé-35 sek kezelésére használhatjuk fel. Az antibakteriáUs hatású cefem-vegyületeket továbbá tartósító- és fertőtlenítőszerként állati takarmányokhoz adhatjuk. Az új vegyületeket 0,1-100 rész antibiotikum/ egymillió rész oldat koncentrációjú vizes kompozíciók formájá-40 ban az orvosi és fogászati eszközökön megtapadt káros baktériumok eltávolítására használhatjuk, továbbá ipari célokra, például a víz alapú festékekben vagy papíripari áztatóvizekben megtelepedett káros baktériumok növekedésének meggátlására alkalmaz-45 hatjuk. A találmány szerint előállított vegyületeket önmagukban vagy más hatóanyagokkal együtt gyógyászati készítményekké, például kapszulákká, tablettákká, porokká, oldatokká, szuszpenziókká vagy elixirek-50 ké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan adhatjuk be. A gyógyászati készítményeket előnyösen a gyomor- és bélrendszerben felszívódó formában használ-55 juk fel. Az orális adagolásra szánt tablettákat vagy kapszulákat dózisegységek formájában készítjük ki. Ezek a készítmények a hatóanyagon kívül szokásos segédanyagokat, például kötőanyagokat, így szirupot, akáciagumit, zselatint, szorbitot, tragakantát vagy 60 polivinil-pirrolidont, töltőanyagokat, így laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicerint, lubrikánsokat, így magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilikont, szétesést elősegítő anyagokat, így burgonyakeményítőt, 65 ^gy gyógyászatilag alkalmazható nedvesítőszereket, 21