170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
170304 31 32 szerkezetnek. Infravörös spektrum (film): 4,72 (azid), 5,61 (j3-laktám), 5,77 (észter) ju- Tömegspektrum: ... 429,401,265,236. 29. példa , 5 3-(4-Tiazolil)-7a-amino -cef-3-ém-4-karbonsav-pmetoxi-benzilészter 485 mg 3<4-tiazolü>7a-azido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert 50 ml benzolban, 400 mg platina-oxid katalizátor jelenlétében 2 órán át 2,8 10 atmoszféra nyomáson hidrogénezünk. Az elegyhez további 400 mg katalizátort adunk, és a hidrogénezést 30 percig folytatjuk. A katalizátort 1:1 arányú supercel-szilikagél szűrési segédanyagon kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepároljuk. 254 mg 15 3-(4-tiazolil)-7Q!-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum (film): 5,64 (0-laktám), 5,76 (észter) ß. NMR-spektrum (CDC13): 6 = 2,25 (NH 2 ), 4,30 (d), 4,60 (d, J =2 Hz, H-6 és H-7), a további sávok megfelelnek a szerkezet- 20 nek. Tömegspektrum: 403, 347,210,181,121. 30. példa 3-(4-Tiazolil)-7a-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 25 380 mg 3-(4-tiazolil)-7a-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert 60 ml diklórmetánban, 2 g magnézium-szulfát jelenlétében 2 órán át 750 mg p-nitro-benzaldehiddel reagáltatunk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 420 mg nyers, 30 kristályos anyagot benzol és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. 220 mg tiszta 3-(4-tiazolil)-7a-(pnitro-benzüidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 5,03 (d), 5,06 (d, J = 2 Hz, H-6 és H-7), 5,26 (s, 35 OCH2 ), 8,58 (02 NC 6 H 4 CH=N), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. Infravörös spektrum (Nujol): 5,58 (j3-laktám), 5,76 (észter) ju. 31. példa 40 3-(4-Tiazolil)-7/3-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 40 mg 3-(4-tiazolil)-7a-(p-nitro-benzilidén-amino)-' cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 7 ml tet- 45 rahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában, -78 C°-on 10 X trietilamint és 33 X 2,3 mólos, 2 ml tetrahidrofuránnal készített fenülítiumoldatot adunk. Az elegyhez 5 ml dimetil-formamidot, majd 0,1 ml ecetsav és 0,5 ml tetrahidrofurán elegyét 50 adjuk. A reakcióelegyet 25 C°-ra melegítjük, benzollal hígítjuk, és vízzel hatszor mossuk. A második mosófolyadékhoz pH = 3 értékű foszfátpuffer-oldatot, míg az ötödik mosófolyadékhoz pH= 8 értékű foszfátpuffer-oldatot adunk. A szerves fázist magnézium- 55 szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. S-^-Tiazolü)-?/}-" (p-nitro-benzüidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-pmetoxi-benzilészter és 3-(4-tiazolil)-7a-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 1;1 arányú elegyét kapjuk. A termék infravörös 60 spektruma hasonló a 3-(4-tiazolil)-7a-(p-nitro-benzilidén amino>cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészteréhez. A termék az NMR-spektrum (CDC13) alapján mindkét izomert tartalmazza. 8 = 5,15 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,55 (q, J = 5 Hz és 1,5 Hz, 7-H), 8,72 65 (02 NC 6 H4CH=N), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. 32. példa 3-{4-Tiazolü)-7ß-amino-cef-3-em-44iarbonsav-pmetoxi-benzilészter 131 mg 2,4-dinitro-fenil-hidrazin-tozilát 5 ml etanollal készített oldatához 180 mg 3-(4-tiazolil>7/3-(p nitro-genzüidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 0,5 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz pH = 8 értékű foszfátpuffer-oldatot adunk, és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3-(4-Tiazolil)-7|3-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum (film): 3,0 (NH2 ), 5,65 03-laktám), 5,80 (észter) /u. NMR-spektrum (CDC13 ): 6 = 4,72 (d), 4,98 (d, J = 5 Hz, H-6, H-7), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. 33. példa 3_(4-Tiazolü)-7ß-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 3^4-tiazolÜ)-7ß-alnino-cef-3-em-4-karbonsav-pmetoxi-benzilésztert 5 ml diklórmetánban 15 percig 35 ml piridinnel és 17 mg 2-tienil-acetil-kloriddal reagáltatunk. Az elegyet benzollal hígítjuk, pH = 3 értékű vizes foszfátpuffer-oldattal, vízzel, és pH = 8 értékű vizes foszfátpuffer-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 39 mg nyers 3-(4-tiazolü)-70-(2-tienü-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A terméket 2 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10:1 arányú kloroform-etilacetát elegyet használunk. A tiszta termék fizikai állandói a következők: infravörös spektrum (film): 3,0 (NH), 5,62 (^-laktam), 5,80 (észter), 5,95 (amid) n; NMR-spektrum (CDCI3): S = 3,90 (s, CH2CONH), 5,08 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,89 (kettős dublett, J = 5 Hz és 10 Hz, 7-H), 6,38 (d, J = 10 Hz, NH), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. Tömegspektrum: 527. 34. példa 3-{4-Tiazolil)-7|3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 3-(4-Tiazolil)-7jJ<2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 0,5 ml anizollal készített oldatához 2,5 ml trifluorecetsavat adunk. Az elegyet 4 percig 0 C°-on tartjuk, majd a folyadékot nagy vákuumban 30 C°-on lepároljuk. A maradékhoz anizolt adunk, és az anizolt lepároljuk. Az így kapott maradékhoz kevés vízben oldott 15 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és az oldatot etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist foszforsavval pH = 2 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az utóbbi etil-acetátos extraktumot 4 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízzel mossuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. 22 mg 3-(4-tiazolil>7/3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót kapunk. A termék diazometánnal képzett metilészterének tömegspektrumában 42l-nél jelenik meg csúcsérték. 35. példa 16
