170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

170304 33 34 dl-3<l-Hidroxi-etil-7jS-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-káliumsó 0,43 g dl-3<l-acetoxi-etil)-7ß-(2-tienil-acetamido> cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó 13 ml vizes citrusacetil-észterázzal készített oldatát 30 C°-ra termosz- 5 tált fürdőbe merítjük, és keverjük. Az oldat pH-ját 6,7-re állítjuk, és 1 n nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával 6,7 ± 0,1 értéken tartjuk. Amikor a reakcióelegyhez már csak igen lassú ütemben kell bázist adni, a reakciót leállítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre 10 hűtjük, 4,5 g porított nátrium-kloridot adunk hozzá, és keverjük. A kapott híg szuszpenzióra 20 ml etil-acetátot rétegezünk, és 6 n sósavoldattal pH = 2,3 értékre savanyítjuk. A két fázist elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az 15 etil-acetátos fázisokat egyesítjük, 50 ml vízre rétegezzük, és 6 n kálium-hidroxid-oldattal erélyes keverés közben pH = 5,4 értékig semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk, nagy vákuumban bepároljuk, és a maradékot fagyasztva szárítjuk. dl-3-(l-Hidroxi-etil)-7/3-(2- 20 tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-káliumsót kapunk. 36. példa dl -3< 1 -Karbamoiloxi-etil)-7j3<2-tienil-acetamido)- 25 cef-3-em-4-karbonsav 0,33 g dl-3<l-hidroxi-etil)-7/3-(2-tienil-acetamido> cef-3-em-4-karbonsav-káhumsó 10 ml 0,05 mólos foszfátpuffer-oldattal (pH = 7) készített oldatához 10 ml etil-acetátot adunk, és az elegyet jégfürdőn lehűt- 30 jük. A vizes fázist 2,5 n sósavoldattal pH = 2,2 értékre savanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 2x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűr- 35 jük, és vákuumban bepároljuk. dl-3-(l-Hidroxi-etil)-7/?-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A kapott szabad savat 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 40 —40 C°-ra hűtjük. Az elegyhez 0,09 ml klórszulfoniiizocianátot adunk, 4 órán át —40 C°-on keverjük, majd —40 C°-on 1,5 ml 0,1 mólos foszfátpuffer-oldatot (pH = 7) adunk hozzá. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és a nedves maradékhoz 10 ml 45 0,1 mólos foszfátpuffer-oldatot (pH = 7) és 10 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,5 n nátrium-hidroxid-oldattal és trinátrium-foszfáttal pH = 8 értékre lúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 10 ml 0,1 mólos 50 foszfátpuffer-oldattal (pH = 7) extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 2,5 n sósavoldattal pH = 2,2 értékre savanyítjuk, és 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött 55 szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. dl-3-(l-Karbamoiloxi-etil)-7ß-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A kapott szabad sav kis részletét 1,05 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízben old- 60 juk. A kapott oldatot etil-acetáttal egyszer mossuk, az oldott etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot fagyasztva szárítjuk. dl-3-(l-Karbamoiloxi-etil)-70-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4 karbonsavnátriumsót kapunk. 65 37. példa dl -3-0 -Acetoxi-etil)-7j3-amino-cef-3-em4-karbonsav 0,60 g dl-3-(l-Acetoxi-etü>70-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert 2 ml anizolban oldunk, és az oldatot 0 C°-ra hűtjük. Az oldathoz 10 ml jéghideg trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 10 percig 0 C°-on tartjuk. A trifluorecetsavat vákuumban 0 C°-on lepároljuk, majd az elegyet az anizol fölöslegének eltávolítása érdekében vákuumban 30 C°-ra melegítjük. A gumiszerű maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és pH = 4 értékre savanyítjuk. Csapadék formájában dl-3-(l-acetoxi-etil)-7j3-amino-cef-3-em4-karbonsav válik ki. 38. példa dl -7/3-amino -3-etil-cef-3-em-4-karbonsav 0,23 g dl-3-(l-acetoxi-etil)-7j3-amino-cef-3-em4-karbonsav és 0,14 g nátrium-hidrogén-karbonát 3,5 ml vízzel készített oldatát 0,88 g 5%-os palládium/báriumszulfát katalizátor jelenlétében 2,8 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és 0,5 ml 5%ros vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 2 ml 6 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, 0,3 g csontszénnel derítjük, és szűrjük. A átlátszó szűrletet jégfürdőn hűtjük, és pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 3,8-ra állítjuk. Csapadék formájában dl-70-amino-3-etil-cef-3-em4-karbonsav válik ki. 39. példa dl-7/HD-2-terc-butoxikarboxamido-2-fenilacetamido)-3-etil-cef-3-em4-karbonsav 126 mg D-2-terc-butoxikarboxamido-2-fenilecetsav és 70 /zl trietilamin 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, -10 C°-on 65 /xl izobutil-klórformiátot adunk, és az elegyet 15 percig —10 C°-on keverjük. Időközben 114 mg dl-7|3-amino-3-etil-cef-3-em4-karbonsav 2 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal készített, jéghideg szuszpenziójához keverés közben 70 ßl trietilamint adunk. Az így kapott, dl-7/3-amino-3-etilcef-3-em4-karbonsav-trietilammóniumsót tartalmazó, hideg oldatot keverés közben hozzáadjuk az előzőekben készített, vegyes anhidridet tartalmazó oldathoz. A kapott elegyet 1 órán át 0 C°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A maradékot 3 ml víz és 1 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, jégfürdőn lehűtjük, 3 ml etil-acetátot rétegezünk rá, és 2,5 n sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 2 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. dl-7/3-(D-2-terc-butoxikarboxamido-2-fenilacetamido)-3-etil-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. 40. példa dl-7|3-(D-2-Amino-2-fenilacetamido)-3-etil-cef-3-em4-karbonsav 100 mg dl-7j3-(D-2-terc-butoxi-karboxamido-2-fenil-acetamido)-3-etil-cef-3-em4-karbonsavat 1 ml jég-17