170289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(N-metil-N-feniletil-3-aminopropil) -teofillin-származékok előállítására
19 170289 20 lés az elméletinek 92%-a) sót kapunk fehér kristályos porként, amelynek olvadáspontja 72,5-75°. További melegítésre az olvadék kb. 145°-nál megszilárdul, majd 225-227°-on ismét megolvad. Az előző hidrobromid 53,6 g-ját (0,11 mól) 1,3 liter meleg vízben feloldjuk és nitrogén atmoszférában 114 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegtetésével a pH értékét 7,0-re állítjuk. 43,5 g bázis csapódik ki fehér kristályos porként 130—132,5°-on, amely izopropanolból átkristályosítva nem változik. A bázis metanolos oldata vas(III)-kloriddal sárgásvörös színt ad. A száraz bázist metanolban oldjuk és sósavgázt vezetünk bele gyengén savas kémhatásig, és ekkor a hidroklorid fehér kristályos porként kicsapódik. Víz és etanol 1:5 arányú elegyéből átkristályosítva 234,5—237°-on olvad. A vas(HI)-kloridos reakció vízben sárga, metanolban halvány lila. 24. példa Tablettaprésen a szokásos módon a következő össztételű tablettákat préseljük: 10,00 mg 7lN-metil-N-<j3-3,4-diklór-feniletil>3-aminopropü]-teofdlin-hidroklorid 50,00 mg kukoricakeményítő 4,50 mg zselatin 15,00 mg tejcukor 0,75 mg Aerosil(R ) (kémiailag tiszta kovasav szubmikroszkopikus eloszlásban) 2,25 mg burgonyakeményítő (6%-os csirizként) 25. példa A drazsék a következő összetétellel készülnek szokásos módon 10,00 mg 7-[N-metil-N-(/3-2,6-diklór-feniletü>3-aminopropil]-teofillin-hidroklorid 50,00 mg maganyag 40,00 mg cukrosító massza A maganyag 9 rész kukoricakeményítőből, 3 rész tejcukorból és 1 rész LuviskolR VA 64-ból (vinil-pirrolidon-vinilacetát-keverékpölimerizátum 60:40 arányban, vö. Pharm. Ind. 1962, 586). A cukrosító massza 5 rész nyerscukorból, 2 rész kukoricakeményítőből, 2 rész kalcium-karbonátból és 1 rész talkumból áll. Az így előállított drazsékat ezután gyomornedv-ellenálló bevonattal látjuk el. 26. példa 2,0 mg 7-[N-metil-N-(/3-2,4-diklór-feniletil>3-aminopropilj-teofdlin-hidrokloridot 2 ml vízben feloldunk, konyhasóval izotóniásra állítunk be, és 2 ml-es ampullákba sterilen betöltjük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 7-(N-metil-N-fenüetü-3-ammopropü)-teofillin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben Rí klóratomot, trifluormetil-, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, R2 fluor- vagy klóratomot, hidroxilcsoportot, vagy hidrogénatomot jelent azzal jellemezve, hogy a) teofillint valamely (II) általános képletű halogénalkil-aminnal - ahol Hal halogénatomot jelent, Rí és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk egy hidrogén-halogenidet megkötő szer jelenlétében, vagy 5 b) 7-(3-halogénpropil)-teofillint valamely (III) általános képletű N-metil-ß-feniletil-aminnal — ahol Rt és R2 jelentése a fenti - kondenzálunk, vagy c) 7-(3-metü-aminopropü)-teofillint valamely (IV) általános képletű /3-feniletil-halogeniddel - ahol Rt 10 és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy d) egy (V) általános képletű szekunder amint — ahol Rí és R2 jelentése a fenti a bázisos nitrogénatomon metilezünk, vagy e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállí-15 tására, ahol Rt és R 2 jelentése a fenti, e mellett Rí és/vagy R2 szubsztituensnek hidroxilcsoportot kell képviselni, valamely (I) általános képletű vegyületet, amely a benzolgyűrűn 1-4 szénatomos alkoxi-, metiléndioxi-, benziloxi-, vagy benzilkarb-20 oxi-csoportot tartalmaz, hidrogén-halogeniddel, előnyösen hidrogén-bromiddal reagáltatunk és kívánt esetben az a)-e) eljárásváltozattal kapott vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont bármely eljárásváltozatának 25 foganatosítási módja, olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben Rí klóratomot, trifluormetil- hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, 30 R2 fluor- vagy klóratomot, hidroxilcsoportot jelent, emellett az R\ és R2 szubsztituensek egyike a fenilgyürű 3-helyzetében a másika a 4-helyzetében van, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített 35 kündulóanyagokat alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont a), b), c) vagy d) eljárásváltozatának foganatosítási módja a 7-[N-metil-N-(j3-3,4-diklór-feniletU)-3-aminopropü]-teofillin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként teofillint, 40 N-metil-(3-3,4-diklór-feniletil-amint, 7-(3-metil-aminopropil>teoffllint, vagy 7-[N-(/3-3,4-diklór-feniletil>3-aminopropil]-teofillint alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárásváltozatának foganatosítási módja, a 7-[N-metil-N-(ß-2,6-diklor-fe-45 niletil)-3-aminopropü]-teofillin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként teofillint vagy N-metil-ß-2,6-diklor-feniletil-amint alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárásváltozatának foganatosítási módja 7-[N-metil-N-(ß-2,4-diklor-fenil-50 etil)-3-aminopropil]-teofillin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként teofillint vagy N-metil-ß-2,4-diklor-feniletil-amint alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont b) eljárásváltozatának foganatosítási módja a 7-[N-metil-N-(^-2-klór-feniletil)-3-ami-55 nopropilj-teofillin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként N-metil-(3-2-klór-feniletil-arrünt alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont b) eljárásváltozatának foganatosítási módja a 7-[N-metil-N-(ß-3-klor-feniletil)-3-ami-60 nopropilj-teofillin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként N-metil-ß-3-klor-feniletüamint alkalmazunk. 8. Az 1. igénypont b) eljárásváltozatának foganatosítási módja a 7-[N-metil-N-03-4-fluor-feniletil)-3-ami-65 nopropilj-teofillin előállítására, azzal jellemezve, hogy 10
