170289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(N-metil-N-feniletil-3-aminopropil) -teofillin-származékok előállítására

170289 9 10 rázogatva extraháljuk a bázist, a vizes-sósavas oldatot 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a bázist toluollal felvesszük és kálium-karbonáton végzett szárítás után vákuumban bepároljuk. Maradékként 133 g (kitermelés az elméletinek 81%-a) 7-[N-metil-N(ß-2-klor-feniletü>3-aminopropil]-teofülint kapunk, amely álláskor kristályosan megszilárdul. Az anyag egy mintája éteres átkristályosítás után 85—90°-on olvad. Golyós hűtőn desztillálva 200-210°-on légfürdő hőmérsékleten és 0,001 torr nyomáson, világossárga, sűrű olaj desztillál át, mely kromatográfiásan tiszta. Törésmutatója ng = 1,5740. Á kapott anyagból 101 g-ot 400 ml izopropanolban oldunk és gyengén savas kémhatásig sósavgázt vezetünk be, ekkor fehér kristályporként kicsapódik a hidroklorid. Metanolból átkristályosítva 56 g anyagot kapunk (olvadáspont 232-235°). Az anyalúgot bepárolva további 34,6 g anyagot kapunk. Bioxalát: az anyag metanol:etanol 1:2 arányú elegyéből oxálsav hozzáadásával kicsapjuk a bioxalátot, amely metanolból átkristályosítva 184,5—188°on olvad. A 7-(3-brómpropil>teofillin helyett 7-(3-klórpropil>teofillint is alkalmazhatunk. Ekkor a reakcióidő 3 óra. 5 Dfíldü 7-[N-Metü-N-(ß-3-klor-femletü>3-aminopropüj-teofillin A 4. példával analóg módon 126,5 (0,42 mól) 7-(3-brómpropü)-teofillint 142,7 g (2X0,42 mól) N-metil-^-3-klór-feniletil-aminnal [R. Huisgen és munkatársai, Chem. Ber. 92, 210, (1959)] kondenzálunk és feldolgozunk. A kicsapódó N-metü-0-3-klór-feniletilamin-hidrobromid elkülönítése után 151 g anyagot kapunk, sűrű, halványsárga olajként, amelyet frakcionált desztillálással tisztítunk. A tiszta anyag kitermelése 104 g (az elméletinek 64%-a). Ez 218-220°on és 0,01 torr nyomáson forr, és izopropanolból átkristályosítva 73,5—74,5°-on olvad. Törésmutató n| = 1,5750. A hidroklorid az anyag izopropanolos oldatába sósavgáz bevezetésekor fehér kristályos porként kicsapódik. Ez etanolból átkristályosítva 210-21 l°-on olvad. Bioxalát: a sót a 4. példával analóg módon állítjuk elő, ez metanolból 205-206°-on olvad. 6. példa 7-[N-Metil-N-(3-fluor-4-metoxi-feniletil>3-aminopropilj-teofillin A) A kiindulási anyag előállítása N-metil-ß-3-fluor-4-metoxi-feniletil-amin 477,7 g (2,82 mól) j8-3-fluor-3-metoxi-fenil-etilamint [K. Kraft, Ber. 84, 150./1951)] és 146 g (1,1X2,82 mól) 98%-os hangyasavat egy liter toluolban oldunk és a keletkező vizet forralással, visszafolyató hűtőt alkalmazva, eltávolítjuk. A toluolos oldat bepárlási maradéka, desztillálás után, 532 g (kitermelés az elméletinek 96%-a) N-formil-/^3-fluor-4-metoxi-feniletil-amint szolgáltat, amelynek forráspontja 162°, 0,03 torr nyomáson és törésmutatója ng= 1,5288. Ebből 265,0 g-t (1,343 mól) egy liter tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot egy órán belül nitrogénatmoszférában és keverés közben 3 liter tetrahidrofurán és 69 g (1,8 X 0,75 X 1,343 mól) lítium-alanát keverékébe csepegtetjük, melyet visszafolyató hűtőt alkalmazva forralunk. A forralást 6 órán át folytatjuk és a reakcióoldatot víz és nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegtetésével megbontjuk. Az alumínium-5 hidroxidot leszívatjuk a szűrletet bepároljuk, a mara- dékot sósavval felvesszük és toluollal rázogatva a szennyezésektől megszabadítjuk. 40%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadására a bázis ismét kicsapódik, amelyet benzollal felveszünk és az oldószer lepárlása 10 után desztillálunk. 139—140°-on és 16 torr nyomáson 206 g (kitermelés az elméletinek 84%-a N-metil-/?-3-fluor-4-metoxi-feniletil-amint kapunk, színtelen olajként, amelynek törésmutatója n^ = 1,5051. A hidrokloridot izopropanolból kapjuk és izopropanol-15 etanol 5:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, ez 181-182,5°-onolvad. B) A végtermék előállítása 189,5 g (0,63 mól) 7-(3-brómpropil>teofillint 231 g (2 X 0,63 mól) N-metil-j3-3-fluor-4-metoxi-feniletil-20 aminnal a 4. példában leírt módon kondenzálunk, így 152 g N-metü-|3-3-fluor-4-metoxi-feniletil-amin-hidrobromid mellett 182 g (kitermelés az elméletinek 74%-a) 7-[N-metil-N-03-3-fluor-4-metoxi-feniletil>3-arninopropilj-teofillint kapunk, amelynek forrás-25 pontja 231° 0,4 torr nyomáson, törésmutatója nff = 1,5527. A bázis etanolos oldatából sósavgázzal kapott higroszkópos hidroklorid metanol és etanol 5:1 arányú elegyéből átkristályosítva 217-218,5°-on olvad. 30 7. példa 7-[N-Metfl-N-03-3-trifluormetil-feniletil)-3-aminopropil]-teofillin A) A kiindulási anyag előállítása 35 I. (3-3-trifluormetil-feniletil-amin 233 g (1,26 mól) 3-trifluormetil-benzilcianidot [B. E. Rosenkantz és munkatársai J. Chem. Eng. Data 8, 237, (1963)] kb. 80 g ammóniát tartalmazó 1,2 liter metanolban oldunk, és Raney-kobalt katalizátor-40 ral 100°-on és 100 at nyomáson hidrogénnel hidrogénezünk. A katalizátortól elkülönített oldatot bepároljuk, a maradékot sósavoldattal felvesszük és a szennyezéseket toluollal rázogatva eltávolítjuk. Az oldatot 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosít-45 juk, a keletkező bázist benzollal felvesszük, az oldószert bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. A vegyület víztiszta olaj, amely 88°-on és 14 torr nyomáson forr, törésmutatója n^ = 4609. Kitermelés 195 g (az elméletinek 82%-a). 50 II. N-metil-j8-3-trifluormetil-feniletil-amin 204 g (1,08 mol>ß-3-trifluonnetil-feniletil-amint 500 ml toluolban feloldunk, 55 g (1,1 X 1,08 mól) hangyasavval elegyítünk és azeotrópos desztillációval N-formil vegyületté alakítunk. Feldolgozás és desztil-55 lálás után 211 g (kitermelés az elméletinek 91%-a) N-formil-/3-3-trifluormetil-feniletil-amint kapunk, amelynek forráspontja 179° 14 torr nyomáson és törésmutatója (ng ) 1,4795. Az előző N-formil vegyület 172,8 g-ját (0,8 mól) 1 60 liter tetrahidrofuránban oldjuk és az 1. példa A/I pontja szerint 2 liter tetrahidrofuránban levő 45,5 g (2 X 0,75 X 0,8mól) lítium-alanáttal redukáljuk. Feldolgozás után 131,5 g (kitermelés az elméletinek 81%-a) N-metil-|3-3-trifluormetil-feniletil-amint ka-65 punk, amelynek forráspontja 96*—100° 14 torr nyo-5