170289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(N-metil-N-feniletil-3-aminopropil) -teofillin-származékok előállítására

170289 11 12 máson, és törésmutatója n^ = 1,4598. A hidrokloridot etanol és éter elegyéből kapjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk, így 143- 144°-on olvad. B) A termék előállítása. 80,1 g (0,27 mól) 7-(3-brómpropil>teofillint 108,3 g (2 X 0,27 mól) előzőekben kapott N-metil-ß-3-trifluormetil-feniletil-aminnal a 4. példa analógiájára reagáltatva 85,1 g (kitermelés az elméletinek 75,6%-a) 7-[N-metil-N-(j3-3- trifluormetil-feniletil)-3-aminopropil]-teofiUint kapunk, halvány sárga sűrű olajként, amely 210°-on és 0,05 ton nyomáson forr, és törésmutatója n^ = 1,5373. Dietiléterből átkristályosítva a bázis 74,5—76°-on olvad. A bázis etanolos oldatát sósavgázzal semlegesítve fehér hidroklorid válik ki. Ez izopropanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 169-171°-on olvad. A bioxalát etanolból átkristályosítva 161—162°-on olvad. 8. példa 7-[N-Metü-N-)-0-2,6-diklór-feniletil)-3-aminopropil]-teofíllin A) A kiindulási anyag előállítása N-metil-ß-2,6-diklor-feniletil-amin Az anyagot a /3-2,6-diklór-feniletil-amin [J. Angstein és munkatársai, J. Med. Chem. 10, 3999, (1967)] 1. példa A/I. pontja szerinti formflezésével kapjuk, majd az amidot lítium-alanáttal redukáljuk. így az N-monometil-vegyületet kapjuk, kitermelése az elméletinek 62%-a (a primer bázisra vonatkoztatva), amelyet hidrokloridja alakjában izolálunk. Olvadáspont 171-174°. B) A végtermék előállítása Egy háromnyakú lombikban 200 ml toluolban 42,2 g (0,15 mól) 7-(3-brómpropü)-teofülint oldunk. Ehhez 28,7 g (0,14 mól) N-metü-/í-2,6-diklór-fenüetilamint (amelyet az A) pontban kapott hidrokloridból készítettünk és 14,2 g (0,14 mól) trietil-amint adunk. Ezután a reakciókeveréket 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. A kicsapódó trietilamin-hidrobromidot leszívatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml fonó izopropanolban oldjuk és 12,8 g izopropanolos oxálsav oldatával elegyítjük. Lehűléskor a kívánt termék bioxalátja csapódik ki. Etanolból átkristályosítva 28,4 (kitermelés az elméletinek 46%-a) 7-[N-metil-N:(0-2,6-di]dór-fenüetü)-3-ammopropü]^teofillin-bioxalátot kapunk, amelynek olvadáspontja 192-195°. Trietilamin helyett N-metU-ß-2,6-diklor-fenil-etil-amint is használhatunk savlekötő szerként, amelyből a kétszeres sztöchiometrikus mennyiséget kell alkalmaznunk. 9. példa 7-[N-Metil -N< ß-3,4-diklor-feniletü>3-aminopropil]-teofillin 42,2 g (0,14 mól) 7-(3-brómpropü>teofillint és 28,7 g (0,14 mól) N-metü-j3-3,4-diklór-feniletü-amint a 8. példa szerint leírt módon trietil-amin jelenlétében kondenzálunk és feldolgozunk. így 7-[N-metil-N-(j3-3,4- diklór-feriüetü)-3-aminopropü]-teofülin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 225—228°. A kitermelés izopropanolból való átkristályosítás után 42,3 g (az elméletinek 63%-a). 10. példa 7-[N-Metil-N-03-2,4-diklór-feniletil)-3-aminopropil)-teofi]lin 54,8 g (0,18 mól) 7-(3-brómpropil>teofíllint és 5 37,3 g (0,18 mól) N-metil-ß-2,4-diklor-feniletil-amint (előállítva a 3. példa A/I pontja szerint) a 8. példa analógiájára trietil-amin jelenlétében kondenzálunk. A feldolgozás után 50,3 g (kitermelés az elméletinek 60%-a) hidrokloridot kapunk, amely metanolból át-10 kristályosítva 255-257°-on olvad. 11. példa 7-[N-Metfl-N-(|í-2^-diklór-feruletÜ>3-15 aminopropil]-teofülin 26,2 g (0,087 mól) 7-(3-brómpropil>teofűlint és 17,8 g (0,087 mól) N-metü-(3-2,5-düdór-fenüetilamint [R. Huisgen és munkatársai, Chem. Ber. 93, 1496, (I960)] a 8. példa analógiájára trietil-amin jelenlé-20 tében kondenzálunk. A feldolgozás után a reakciótermék toluolos oldatát sósavgáz bevezetésével pontosan semlegesítjük és a kicsapódó hidrokloridot etanolból kétszer átkristályosítjuk. Kitermelés 15,6 g (az elméletinek 56,4%-a), olva-25 dáspont 210-212°. 12. példa 7-[N-Metü-N-(ß-3,5-diklor-fenüetü>3-aminopropilj-teofillin 30 A) A kiindulási anyag előállítása I. /^3,5-diklór-feniletil-amin 46,0 g (0,3 mól) 3,5-diklór-benzilcianidot [M. B. Pybus és munkatársai, Ann. Appl. Biol. 47, 593, (1959)] 250 ml metanolban, amely 20 g ammóniát 35 tartalmaz, oldunk és 50°-on és 70 at nyomáson Raney-kobalt katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort elkülönítjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot sósav-oldattal felvesszük és a nembázikus szennyeződéseket toluollal rázogatva eltávolítjuk. Az 40 oldatot 40%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, így a bázist ismét szabaddá tesszük, éterrel felvesszük, nátrium-hidroxiddal szárítjuk és sósavgáz bevezetésével a hidrokloridot kicsapjuk. Acetonnal végzett kiforralás után a só 233—236°-on 45 olvad. A kitermelés 39 g (az elméletinek 89%-a.). II. N-metil-ß-3,5-diklor-feniletil-amin Az előzőekben kapott hidrokloridot visszaalakítjuk bázissá és az 1. példa A/I pontja szerint formil vegyületté alakítjuk. Ennek az amidnak lítium-alaná-50 tos redukciójával N-metü-/3-3,5-diklór-fenüetü-aminhidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 194-197°. A kitermelés az elméletinek 96%-a, a primer bázisra vonatkoztatva. B)-A) végtermék előállítása. 55 32,4 g (0,11 mól) 7-(3-brómpropil>teofillint és az előzőekben kapott N-metil-ß-3^-diklor-feniletil-amin 22 g-ját (0,11 mól) a 8. példa analógiájára, ekvivalens mennyiségű trietU-aminnal kondenzáljuk. A trietilaminos hidrobromid-csapadékból származó toluolos 60 szűrletet sósavgázzal semlegesítjük, és ekkor fehér kristályos porként 7-[N-metfl-N-(ß-3,5-diklor-fenüetil)-3-ammopropfl]-teofillin-hidroklorid csapódik ki. Metanolból átkristályosítva 28,8 g (kitermelés az elméletinek 58%-a) tiszta sót kapunk, amely 213—216°-on 65 olvad. 6