170289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(N-metil-N-feniletil-3-aminopropil) -teofillin-származékok előállítására

170289 7 8 Törésmutatója ng = 1,5489. A hidro-klorid (alkoholból és éterből átkristályosítva) 197-2200°-on olvad. II. N-metil-N-(j3-3,4-diklór-feniletil>3-amino-klórpropán 133.5 g (2X0,328 mól) N-metil-0-3,4-diklór-feniletil-amint toluolban 31 g (0,328 mól) 3-klór-propanollal főzünk 24 órán át, visszafolyató hűtőt alkalmazva és keverés közben. A kicsapódó N-metil-j3-3,4-diklór-feniletil-aminhidroklorid elválasztása után az N-metil-N-(3-hidroxipropü>/3-3,4-diklór-feniletil-amint, amely az oldószer elpárologtatása után olajként visszamarad, kloroformmal felvesszük, cseppenként 43,0 g (1,1X0,328 mól) tionil-kloriddal elegyítjük, és két órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. A reakcióterméket a kloroform lepárlása után fonó acetonnal felvesszük. Lehűlés után kicsapódik az N-metil-N-(/3-3,4-diklór-feniletil)--3-amino-klórpropán hidrokloridja, amelynek olvadáspontja 145—146°. Kitermelés 73,9 g, az elméletinek 76,2%-a. A szabad bázis 112-116°-on és 0,2 torr nyomáson forr. Törésmutatója np = 1,5392 B) A végtermék előállítása 158.6 g (0,5 mól) N-metü-N-(|3-3,4-diklór-feniletil)-3-amino-klórpropán-hidrokloridot szabad bázissá alakítunk. Ezt 100 ml toluolban oldjuk és 30 perc alatt 250 ml izopropanol, 20 g (0,5 mól) nátriumhidroxid, 14 ml víz és 90,5 g (0,5 mól) teofillin visszafolyató hűtő alkalmazásával forralt elegyéhez csepegtetjük. A reakciókeveréket további 3 órán át forraljuk, a kivált nátrium-kloridot leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot toluolban oldjuk, majd sósavgázt vezetünk be erősen savas kémhatásig. Ekkor fehér kristályos porként kicsapódik a 7-[N-metil-N-03-3,4-diklór-feniletil>3-aminopropil]-teofillin-hidroklorid. Izopropanolból való átkristályosítás után 200 g (kitermelés az elméletinek 83,4%-a) sót kapunk, amelynek olvadáspontja 225—228°. Ez a só 1,5 mól sósavat tartalmaz bázis mólonként és vizes oldata erősen savas kémhatású. Ha a só előállításakor nem alkalmazzuk a hidrogén-kloridot feleslegben, hanem pontosan semlegesítünk, úgy a kapott sóban 1 mól bázisra 1 mól sósav jut, ennek a sónak azonos az olvadáspontja.az előbbiével és vizes oldata semlegesen kémhatású. A teofülinnek az N-metU-N-(0-3,4-diklór-feniletii)-3-amino-klórpropánnal való, előzőekben ismertetett kondenzációját úgy is elvégezhetjük, hogy oldószerként acetont vagy butanolt, hidrogén-halogenidet megkötő szerként pedig száraz kálium-karbonátot alkalmazunk. 2. példa A) A kiindulási anyag előállítása I. N-metilß-2,6-diklor-feniletil-amin A vegyületet /3-diklór-feniletil-aminból [J. Augstein és munkatársai J. Med. Chem. 10, 399 (1967)] N-formil vegyületének az 1. példa A/I pontja szerint litium-alanátos redukciójával kapjuk. A hidro-klorid 171-174°-on olvad. II. N-metil-N-(0-2,6-diklór feniletil)-3-amino-klórpropán Ezt a vegyületet az N-metil-/3-2,6-diklór-fenil etilaminból az 1. példa A/II pontjával analóg módon klórpropanolos kondenzációval, majd az amino-alkohol tionil-kloridos kezelésével kapjuk. A hidro-klorid 168-170°-on olvad. B) A végtermék előállítása 7-[N-Metil-N-(0-2,6-dMór-fenüetü)-3-aniinopro-5 pü]teofillin 90,3 g (0,26 mól) N-metü-N-(£2,6-diklór-feniletU)-3-arnino-klórpropán-hidrokloridot és 45,0 g (0,25 mól) teofilÜnt az 1. példa B pontjában leírtak-10 kai azonos módon kondenzálunk és feldolgozunk. A bázist tisztítás céljából bioxaláttá alakítjuk, amely propanolból átkristályosítva 192-195°-on olvad. Kitermelés 91,2 g, (az elméletinek 71%-a.). A bioxalátból szabaddá tett bázisból kapjuk to-15 luolos oldatban sósavgázzal a hidro-kloridot, amely 257-260°-on olvad. 3. példa 7-[N-Metü-N-(jÍ-2,4-diklór-fenüetü>3-20 aminopropilj-teofillin A) A kiindulási anyag előállítása I. N-metil-|3-2,4-diklór-feniletil-amin Ezt a vegyületet a ß-2,4-diklor-feniletil-aminbol [W. N. Cannon és munkatársai, J. Org. Chem. 22, 25 1323, (1957)] N-formil vegyületének litium-alanátos redukciójával állítjuk elő. A hidroklorid 183-185 °-on olvad. II. N-metü-N-03-2,4-diklór-fenüetü>3-aminoklór-propán 30 Ezt a vegyületet az 1. példa A/II pontjával analóg módon az N-metil-/3-2,4-diklór-feniletil-aminból 3-klórpropanolos kondenzációval, majd az amino-alkohol tionil-kloridos kezelésével kapjuk. A bioxalát 152-154°-on olvad. 35 B) A végtermék előállítása 7-[N-metü-N-03-2,4-diklór-feniletü>3-aminopropil]-teofillin 92,7 g (0,25 mól) N-metü-N-(jS-2,4-diklór-fenüetü)-3-amino-klórpropán-bioxalátot és 45,0 g (0,25 mól) 40 teofillint az 1. és 2. példával analóg módon kondenzálunk és feldolgozunk. A nyers bázis toluolos oldatába sósavgázt vezetünk, ekkor a hidroklorid fehér kristályos porként kicsapódik, mely etanolból átkristályosítva 255-257°-on olvad. Kitermelés 79,4 g (az 45 elméletinek 69%-a). 4. példa 7-[N-metü-N-(ß-2-klor-feniletü>3-aminopropil]- teofillin 50 Egy motorral hajtott keverővel, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel, gázbevezetőcsővel és felszállócsővel ellátott egy literes 3 nyakú lombikba 126,5 g (0,42 mól) 7-(3-brómpropiT>teofillint [H. Prive és munkatársai, Chem. Ber. 90, 1951, (1957)] és 142,7 g 55 (2X0,42 mól) N-metü-£2-klór-fenÜetü-amint [R. Huisgen és munkatársai, Chem. Ber. 92, 210, (1959)] keverünk össze és nitrogénatomoszférában kezdeti keverés közben 90 percig olajfürdőn 145°-os belső hőmérsékletűre melegítjük. Ezután körülbelül 120°-60 on 600 ml száraz toluolt folyatunk hozzá és a keverést lehűlésig folytatjuk. A 100,2 g N-metil-ß-2-klór-feniletil-amin-hidrobromidot, amely fehér kristályos porként keletkezik, leszívatjuk (olvadáspont 105—107°) és a toluolos szűrletet vízzel mossuk. 65 Ezután a toluolos fázisból 500 ml 1 n sósavoldattal 4