170289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(N-metil-N-feniletil-3-aminopropil) -teofillin-származékok előállítására

170289 5 6 Jelzés Ri, R2 R3 R4, Példa A mg/kg i. v. B jug/ml 10 H OH OH H 11 Cl H H H 12 H Cl H H 13 H F OCH3 H 14 H CF3 H H 15 Teofillin (összehasonlító anyag) 16 Bamifülin (összehasonlító anyag) 17 Cinnarizin (összehasonlító anyag) 2.táblázat Akut toxicitás C, Jelzés albino egéren Teráp das tartomány LD50 mg/kg C:A 20 3 33,7 3370 4 30,0 7500 15 160,0 53,3 23 0,28 5,0 4 0,23 50,0 5 0,04 0,5 7 0,05 0,5 .8 0,065 0,5 3,0 100,0 , 10,0 100,0 0,45 5,0 Az új vegyületek előállítására szolgáló kiindulási anyagok közül egyesek előállítását részletesen még nem ismertették, ezek például a következőképpen állíthatók elő: 30 A (II) általános képletű halogén-alkil-aminokat a megfelelő, magban szubsztituált ß-fenil-etilamin és a 3 klór-propanol kondenzációjával kapjuk. A keletkezett szekunder amino-alkoholt a szokásos módon, például formaldehiddel és hangyasawal, a nitrogénatomon 35 metilezzük, majd az alkoholos hidroxilcsoportot tionil-kloridos kezeléssel klóratomra cseréljük ki. Ha a ß-fenil-etilamin helyett ennek N-monometil-származékát [(III) általános képlet] alkalmazzuk, úgy egy művelettel a tercier amino-alkoholhoz jutunk, és a 40 nitrogénatomon való metilezés elmarad. A 7-(3-halogénpropil)-teofillin, valamint a 7-(3-amino-propil)-teofillin előállítása az irodalomból jól ismert. A 7-(3-metil-aminopropil)-teofíllint szabad bázis- 45 ként a 7-(3-halogénpropil)-teofillinből állíthatjuk elő. Ezt először N-metU-benzilaminnal 6-[3-(N-metil-N-benzil)-aminopropil]-teofillinné kondenzáljuk, majd a benzilcsoportot Pd/H2

katalizátorral eltávolítjuk. A (III) általános képletű vegyületek különböző 50 úton állíthatók elő. így például a magban szubsztituált benzol formaldehiddel és sósavval kezelve (klórmetilezés) az analóg benzil-kloriddá alakítható át. Ezek a benzil-kloridok aromás karbonsavakból vagy észtereikből lítium-alanátos (lítium-alumínium-hid- 55 rides) redukcióval, vagy magban szubsztituált aldehidekből katalitikus hidrogénezéssel vagy redukálószeres kezeléssel és ezt követően a benzil-alkoholok klórozásával is előállíthatók. A benzil-kloridból a megfelelő benzil-cianidok könnyen előállíthatók, pél- 60 dául dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban alkáli-cianiddal reagáltatva. Ezekből kapjuk ezután ismert módon katalitikus hidrogénezéssel a 0-feniletilaminokat. Az ilyen módon kapott primer ß-feniletilaminokból ezek benzál-vegyületeinek dimetil-szul- 65 fátos vagy jódmetános kezelésével vagy ezek N-formil vegyületeinek lítium-alanátos (lítium-alumínium-hidrides) redukciójával kapjuk a (III) általános képletű aminokat. A (IV) általános képletű vegyületeket a fenti leírt magban szubsztituált benzil-cianidokból kapjuk. Ezeket fenil-ecetsavakká szappanosítjuk, amelyeket lítium-alanátos redukcióval |3-fenil-etanollá alakítunk, amelyek például tionil-kloriddal a kívánt vegyületekké alakíthatók. A d) eljárásváltozat (V) általános képletű kiindulási vegyületeit különböző módon kapjuk. így például magban szubsztituált j3-fenil-etilaminok és* 7-(3-halogénpropil)-teofillin reakciójával állíthatók elő. Az előállítási eljárásokat a következő kiviteli példák magyarázzák. A hőmérsékletet Celsius fokokban adjuk meg. Az olvadáspontok korrigált értékek. 1. példa 7- [N-Metil-N-(7-3,4-diMór-feniletil)-3-aminopro-pil]teofillin A) A kiindulási anyag' előállítása I. N-metil-j3-3,4-diklór-feniletil-amin 41,2 g (0,217 mól) 0-3,4-ditíór-fenüetü-amin oldatot [F. Benington és munkatársai J. Org. Chem. 25, 2066, 1966] 12,0 g (1,2X0,217 mól) hangyasawal elegyítünk és a reakciókeveréket 4 órán át vízelválasztó feltétellel visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk. Ennek során 8,4 ml vizet távolítunk el. A toluolt lepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk, így 41,0 g (kitermelés az elméletinek 90%-a) N-formil vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 168-171°, 0,02 torr nyomáson. Az így kapott 41,0 g (0,188 mól) formamidot 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk és egy háromnyakú lombikban 200 ml tetrahidrofuránban levő 11 g (2X0,75X0,188 mól) lítium-alanát forró szuszpenziójához csepegtetjük keverés közben. A reakciókeveréket további 4 órán át forrásban tartjuk, majd 11 ml víz, 11 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat és további 33 ml víz hozzácsepegtetésével megbontjuk Az alumínium-hidroxidról leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 2 n sósavoldatban oldjuk és toluolban összerázzuk. A vizes oldatot 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, a bázist toluollal felvesszük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. 96-97°-on, 0,3 ton nyomáson 32,3 g (kitermelés az elméletinek 86%-a) N-metil-jS-3,4-diklór-feniletil-amin desztillál át. 3