170277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz [bisz (béta-hidroxietil)- amino [4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d]pirimidin előállítására
3 170277 4 1. lépés: Ebben a lépésben a (II) képletű vegyületet valamely alkáli-hidroxid oldatába adagoljuk be. Alkálihidroxidként például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk. A reakcióban az alkálihidroxid vízben, alkoholban vagy más szerves oldószerben készített kb. 5-10%-os oldatát alkalmazzuk. A reakciót melegítés közben, előnyösen 70-100 C° hőmérsékleten valósítjuk meg. A képződött (III) képletű vegyületet a reakcióelegy lehűtése után szűréssel különíthetjük el. Mivel a (III) képletű vegyület a szokásos szerves oldószerekben oldódik, a vegyületet adott esetben például kloroformban végzett extrakcióval tisztíthatjuk. ~ 2. lépés: A 2. lépés szerinti reakciót úgy hatjuk végre, hogy a (III) képletű vegyületet 3,0-6,2 pH-jú foszfátpufferben melegítjük. A foszfátpuffer a reakcióban mind reakcióközegként, mind katalizátorként szerepel, a közeg optimális pH-ja kb. 4,5. Foszfátpufferként a (III) képletű vegyületre vonatkoztatva 0,5-1,5 mólnyi mennyiségű kálium-dihidrogén-foszfátot vagy nátriurn-dihidrogén-foszfátot tartalmazó vizes oldatot alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárásban azonban adott esetben más puffereket is alkalmazhatunk és a foszfátpuffer pH-ját kis mennyiségű lúg, így alkáli-hidroxid hozzáadásával 6,2-ig növelhetjük. Mivel a (III) képletű vegyület bázikus jellegű és a termék az 1. lépésből visszamaradt alkáli-hidroxidot is tartalmazhat, a 2. lépésben használt puffer pH-ját sav, így foszforsav hozzáadásával esetenként 3,0 értékig csökkenthetjük. Előnyös, ha a reakciót visszafolyató hűtő alatt történő fonalassal valósítjuk meg, szükség esetén azonban az elegyet nyomás alatt, 100-130 C° hőmérsékleten is melegíthetjük. A (IV) képletű vegyületet szokásos módon, így szűréssel, extrakcióval stb. különíthetjük el. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példák segítségével mutatjuk be. Az l/a és 2/a példában a kiindulási vegyület előállítását szemléltetjük. l/a példa 2,6-bisz [(ß-m<koxietü)-arninoszulfonil]-4,8-dipiperidmo-pirimido[5,4-d]pirimidin 4,8 g dietanol-amin, 50 ml aceton és 5 ml víz elegyéhez 20 perc alatt, jéghűtés közben 0-5 C°-on hozzáadunk 5,0 g 2,6-bisz(klórszulfoniI)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]-pirimidint (op.: 193-195 C°, bomlás közben). Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, az acetont vákumbepárlással eltávolítjuk, majd a párlási maradékhoz 20 ml vizet adva a végterméket kikristályosítjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ilyen módon 6,1 g 2,6-bisz[biszß-Wdroxietü)-aminoszulfonil}4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidint kapunk, op.: 82-96 C°. Hozam: 96%. A vegyület infravörös spektruma és mágneses magrezonancia-spektruma megegyezik az autentikus mintáéval. 1/b példa 2,6-bisz [2-(jí-hidroxietil-amino)-etoxi]-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d Ipirimidin 12,6 g 2,6-bisz[bisz(0-hidroxietil)-aminoszulfonil]-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d]pirimidin és 55 ml 6%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 3 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet lehűtés után 2 X 50 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat 5 egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószer eltávolítására vákuumban bepároljuk. Párlási maradékként 10,0 g 2,6- bi sz[2-(j3-hidroxietil-amino)-etoxi]-4»8-dipiperidino-pirimido [5,4-d]pirimidint kapunk kvantitatív ho-10 zammal. A tennék olvadáspontja 83-87 C° Elemanalízis (C^H^ 04 N 8 ) C% H% N% Számított: 57,12 7,99 22,20 Talált: 57,40 8,03 22,38 15 Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13 , 100 MHz) Csúcsok, ppm: 1,72 (12H, szingulett, (1) képletű csoport) 2,60 (4H, szingulett, -OH, -NH) 20 2,84 (4H, triplett, -0-CH2 CH 2 - NH - CH 2 CH 2 OH) 3,04 (4H, triplett, -0-CH2 CH 2 - NH -CH 2 CH 2 OH) 3,67 (4H, triplett, -0-CH2 CH 2 - NH - CH 2 CH 2 25 OH) 4,16 (8H, szingulett (2) képletű csoport) 4,38 (4H, triplett, -0-CH2 CH 2 - NH - CH 2 CH 2 OH) Tömegspektrum 30 csúcs, m/e: 504 (M1-) 1/c példa Dipyridamol előállítása 2,5 g 2,6-bisz[2-(0-Mdroxietü-amino)-etoxi]-4,8-di-35 piperidino-pirimido [5,4-d]pirimidin és 50 ml Clark és Lubbs-féle 6,2 pH-jú puffer elegyét („Handbook of Chemistry", Szerk: N. A. Lange, Handbook Publ. Inc.) keverés közben 72 órán keresztül autoklávban 120 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtés után 40 sötétben 3 X 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, 1 X 25 ml vízzel, majd 2 X 8 ml 1%-os vizes ecetsavoldattal, végül ismét 1 X 25 ml vízzel mossuk. A metilén-kloridot vákuumbepárlással eltávolítva párlási maradék-45 ként 2,26 g dipyridamolt kapunk. (Hozam: 90,5%). A metanolból átkristályosított fényes sárga kristályos termék olvadáspontja 160—163 C°. Az autentikus mintával készített keverék olvadáspontja megegyezik a tiszta anyagéval. 50 Elemanalízis (C24 H*» C^Ng) C% H% N% Számított: 57,12 7,99 22,20 Talált: 57,34 8,10 22,02 55 2/a példa 2,6-bisz [bisz(/í-hidroxietil)-aminoszulfonil]-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d ]pirimidin j 4,8 g dietanol-amin, 50 ml aceton és 5 ml víz elegyéhez 0—3 C° között, keverés közben hozzá-60 adunk 5,0 g 2,6-bisz-(klórszulfonil)-4,8-dipiperidinopirirnido[5,4-d]pirimidint (op.: 194-195 C°, bomlás közben). Az elegyet 30—60 percen keresztül keverjük, az acetont vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékhoz 20 ml vizet adunk, a kivált 65 kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. t
