170277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz [bisz (béta-hidroxietil)- amino [4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d]pirimidin előállítására
170277 5 6 Ilyen módon 6,2 g fenti terméket kapunk, op.: 87-98 C°. Hozam: 97,0%. A vegyület infravörös és mágneses magrezonanciaspektruma megegyezik az autentikus mintáéval. A terméket további tisztítás nélkül használhatjuk fel a 5 következő reakció kiindulási anyagaként. 2/b példa 2,6-bisz [2-(ß-hidroxietil-amino)-etoxi]-4>8-dipiperidmc>-pirimido[5,4-d]pirimidin 10 1,26 g 2,6-bisz[bisz(ß-hidroxietil)-aminoszulfonil]-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d]pirimidint és 5,6 ml 6,0%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot keverés közben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakdóelegyet lehűtés után 2 X 5 ml 15 kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószer eltávolítására vákuumban bepároljuk. Ilyen módon kvantitatív hozammal a fenti terméket kapjuk. A dimetil-szulfoxid-víz elegyből 20 átkristályosított vegyület olvadáspontja 127—128,5 C°. Elemanalízis (C24 H40 0 4 N 8 • 1/2 H 2 0) C% H% N% Számított: 56,12 8,05 21,82 25 Talált: 56,14 8,07 21,49 2/c példa Dipyridamol előállítása 4,0 g kálium-dihidrogén-foszfát 100 ml vízben 30 készített oldatához (pH = 4,4) hozzáadunk 15,0 g 2,6-bisz[2-03-hidroxietil-amino)^etoxi]-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d]pirimidint és az elegyet 96 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. (A reakdóelegy pH-ja 24 órai forralás után 5,85). 35 A reakcióelegy lehűtése után a keletkezett dipyridamolt sötétben 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 100 ml vízzel, 60 ml 1%-os ecetsavoldattal, végül 100 ml vízzel mossuk, a metilén-kloridos oldatot vákuumban kb. 20 ml térfogatra 40 bepároljuk. A tömény oldatot éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk, a kivált kristályokat leszívatjuk és 8 ml hideg metilén-kloriddal mossuk. Ilyen módon 12,5 g terméket különíthetünk el, op.: 160—162 Cc. Hozam: 83,3%. 45 Elemanalízis (CM H40 0 4 N 8 ) C% H% N% Számított: 57,12 7,99 22,20 Talált: 56,89 8,10 21,95 A fenti eljárás extraktumait és mosófolyadékait 50 egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékként kapott ragadós anyagot kb. négyszeres mennyiségű 1 :10 arányú metanol-aceton-elegyben oldjuk és az oldathoz p-toluol-szulfonsavat adunk. A dipyridamol-p-toluolszulfát kristályait elkülönítjük és 55 a bázist felszabadítjuk. Ilyen módon további kb. 2,6% dipyridamolt állíthatunk elő. 3. példa 48 g dietanol-amint tartalmazó 350 ml 9:1 60 arányú aceton-víz-elegyhez 0-5 C° között keverés közben lassan hozzáadunk 50,0 g 2,6-bisz-(klór-szulfonil)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-dJpirimidint op. : 192—195 C° (bomlás közben). Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, az acetont vákuumban ledesztillál- 65 juk, a megszilárdult párlási maradékhoz, azaz a 2,6-bisz[bisz(^hidroxietü)-aminoszulfonil]-4',8-dipiperidmo-pirimido[5,4-d]pirirnidinhez 280 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet keverés közben 2 órán keresztül 75—95 C°-on melegítjük. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, eközben az olajos termék megszilárdul. A szilárd anyagot elporítjuk, leszívatjuk, a kristályos terméket a hozzátapadt lúg eltávolítására vízzel alaposan megmossuk. A kapott 2,6-bisz[2-(ß-hidroxi-etilamino)-etoxi]-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d] pirimidint 10,2 gkálium-dihidrogén-foszfát 350 ml vízben készített oldatához (pH = kb. 4,5) adjuk és az oldatot keverés közben 96 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyből lehűtés után a dipyridamol kikristályosodik. A végterméket sötétben kb. 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot 200 ml vízzel, 200 ml 1%-os vizes ecetsavoldattal, majd ismét 200 ml vízzel mossuk, a metilén-kloridos extraktumot vákuumban kb. 25—40 ml térfogatra bepároljuk és jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályos dipyridamolt leszívatással elkülönítjük és kevés hideg metilén-kloriddal mossuk. Az elkülönített termék súlya 38,0 g. Ez a mennyiség a 2,6-bisz-(klór-szulfonil)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4 d]pirimidinre vonatkoztatva 74,7%-os hozamnak felel meg. A termék olvadáspontja 159-163 C°. A 2,6-bisz[bisz(/3-hidroxietil)-aminoszulfoníl]-4,8 dipiperidmo-pirimido[5,4-d]pirimidinre számított hozam 78,0%. A 2/c példában ismertetett módon a mosófolyadékokból és a szűrletekből további kb. 3,0% dipyridamolt különíthetünk el. 4. példa 19,2 g dietanol-amin és 140 mi 90%-os aceton elegyéhez 0—5 C°-on, keverés közben lassan hozzáadunk 20,0 g 2,6-bisz(klór-szulfonil)-4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d]pirimidint. A keverést további 1 órán keresztül folytatjuk, majd a reakdóelegyet 50 C°-nál kisebb hőmérsékleten bepároljuk. A megszilárdult párlási maradékhoz, mely a 2,6-bisz[bisz(|3 hidroxie t il)-aminoszulfonil ]-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d ] pirimidin, 132 ml vízben oldott 11,3 g nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 2 órán keresztül keverés közben 75—85 C°-on melegítjük. A reakció befejeződése után a reakdóelegyet keverés közben lehűtjük, eközben a kivált olajos termék megszilárdul. A szilárd terméket leszívatással elkülönítjük és keverés közben 200 ml vízzel mossuk. A terméket leszívatjuk és 200 ml vízzel ismét alaposan megmossuk. Az így előállított 2,6-bisz[2-(/3-hidroxietil-amino)etoxi]-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d]pirimidint 4,1 g káUum-hidrogén-foszfát 140 ml vízben készített oldatával elegyítjük és az elegyet keverés közben 96 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeződése után a reakdóelegyet keverés közben hagyjuk lehűlni. A dipyridamol 50-60 C°-on kezd kristályosodni. A reakdóelegyet végül jeges vízzel hűtjük, a kristályokat leszívatással elkülönítjük, 100 ml vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A kapott termék súlya 17,7 g op.: 152-156 C°. A 2,6-bisz(klór-szulfonil)-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-3
