170250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[D(-)-alfa-amino-p-hidroxi-fenil-acetamido] -penam-3-karbonsav-trihidrátot tartalmazó, injektálható antibiotikum-készítmények előállítására

5 170250 6 segédanyagokat is bevonhatjuk a diszpergálószerrel, külön vagy az amoxicillin-trihidráttal együtt. Egyes esetekben a bevonó diszpergálószer rétegbe is bevihetjük a diszpergálószerrel összeférő adalékanyagokat. Az olyanfajta adalékanyagok, mint a pufferek és a 5 tónus beállítására alkalmas sók, kívánt esetben a készítmény előállítására felhasznált vizes vivőanyagba is bevihetők. Pufferként a találmány szerinti eljárásban általában olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek a készítmény 10 stabilitásának növelésére alkalmasak; így például a szuszpenzió pH-értékét 5 és 8,5 közé, különösen 5,5 és 6,5 közé állíthatjuk be ebből a célból a puffer segítségével. Az eljárásban előnyösen alkalmazható puff erek példáiként szerves savak nátriumsói, például 15 trinátrium-citrát, nátrium-acetát és hasonlók, valamint fizikokémiai szempontból hasonló sók, mint foszforsav-nátriumsók, például dinátrium-foszfát említhetők. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény általában 2-6% mennyiségben tartalmaz- 20 hat ilyen sókat, a készítmény összsúlyára számítva. Tartósítószerként bármely gyógyszerészeti szempontból elfogadható és a készítmény anyagaival összeférő tartósítószer alkalmazható. Különösen a hidroxibenzoesav-észterek alkalmasak ilyen célra; ezeket a 25 jelenlevő amoxicülin-trihidrát súlyára számítva 0,05— 1,0% mennyiségben alkalmazhatjuk. A por alakban előállított készítmény injektálható állapotba hozatala céljából alkalmazott nátrium-klorid-oldatok vagy hasonló vizes oldatok már tartalmaz- 30 nak ionos sókat és ezért magában a por alakú készítményekbe általában nem viszünk be ilyen esetekben ionos sókat adalékként. Ha azonban a por alakú készítmény injektálható alakba hozatalára steril vizet kívánunk alkalmazni, akkor előnyös, ha maga- 35 hoz a por alakú készítményhez legalább egyfajta ionos sót adunk; ez előnyösen valamely erős sav nátriumsója lehet. Különösen alkalmasnak bizonyult erre a célra a nátrium-klorid. Ugy találtuk, hogy különösen előnyös ilyen esetek- 40 ben, legfeljebb 2%, például 0,5-1,0% nátrium-kloridot (az amoxicillin-trihidrát súlyára számítva) a por alakú készítményhez adnunk. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények kiszerelése a szokásos módokon történhet, 45 például egy vagy több adagot tartalmazó ampullákban. Embergyógyászati célokra a készítmény adagolási egysége amoxicillin-tartalomra számítva 100 mg és 1200 mg közötti, előnyösen 200 mg és 600 mg közötti mennyiségű, például 250 mg vagy 500 mg 50 amoxicillin-trihidrátot tartalmazhat. Állatgyógyászati célokra az adagok általában nagyobbak lehetnek, például (amoxicülinre számítva) 1,5 g és 12 g közötti, előnyösen 2,5 g és 10 g közötti mennyiségű amoxicillin-trihidrátot tartalmazhatnak. 55 A por alakú készítménynek a vizes vivőanyaggal injektálható alakba való hozatala a szokásos módon történhet; az így előállítandó szuszpenzió koncentrációját úgy szabjuk meg, hogy a szuszpenzió á^ kezelendő ember vagy emlős állat számára történő 60 beadásra alkalmas térfogatú legyen. így például emberek kezelése esetén az injekció térfogata általában 0,5— 1,5 ml, háziállatok esetében 0,5—25 ml lehet; az alkalmazandó mennyiség természetesen a kezelendő állat méreteitől függ. Az injektálandó szuszpenzió 65 koncentrációja általában 30 mg/ml és 500 mg/ml között, előnyösen 30 mg/ml és 300 mg/ml között lehet. Az utóbbi koncentrációtartomány esetében különösen előnyös, ha például 50,100, 200 vagy 250 mg/ml koncentrációjú szuszpenziókat készítünk, minthogy ilyen esetekben könnyen számítható ki a beadandó térfogat. Azt találtuk, hogy valamely adott adagolás esetében a nagyobb koncentrációjú injektálható szuszpenzióval tartósabb vérszintet biztosíthatunk, mint az ugyanolyan hatóanyagtartalmú, de kisebb koncentrációjú (tehát nagyobb térfogatú) szuszpenzióval. Az egy adagban beadandó amoxicillin-trihidrát mennyisége különböző tényezőktől függ, például a baktériumos fertőzés természetétől és súlyosságától, valamint a kezelendő állat fajtájától is. Azt találtuk, hogy embergyógyászati célokra 3—10 mg/kg amoxicillin-trihidrát (amoxicillin alakjában, 1 kg testsúlyra számítva) háziállatok esetében pedig 3—20 mg/kg, különösen körülbelül 7 mg/kg tekinthető előnyös adagnak. A találmány szerinti készítményt tehát a beadás előtt, vizes szuszpendáló közeg hozzáadása útján előállított szuszpenzióban alkalmazzuk gyógyászati célokra. Az így előállított szuszpenziók azonban jó stabilitásúak és így bizonyos ideig károsodás nélkül tárolhatók. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekkel parenterális beadás esetén előnyösen tartós vérszintet biztosíthatunk emberben és emlősállatokban egyaránt. A parenterális beadás általában intramuszkuláris vagy szubkután úton történhet, de a találmány szerinti eljárással előállított készítmény alkalmas int- / ravénás vagy intraperitoneális beadásra is. Bármely említett beadási móddal a készítményt biztonságosan és hatásosan alkalmazhatjuk. Az állatgyógyászati gyakorlatban gyakran hátrányos és kényelmetlen, ha az injektálható készítményt ismételten, több alkalommal kell beadni. Ezért különösen előnyösek, ilyen esetekben a huzamos ideig tartó vérszintet biztosító készítmények. Háziállatok, mint juhok, sertések, szavasmarhák, különösen borjak, továbbá lovak, kecskék, kutyák, macskák és hasonlók esetében igen tartós vérszint biztosítható, ha naponta csak kétszer adjuk be az injekciót, sőt a találmány szerinti készítmény naponta egyszer történő beadásával is már jó tartós vérszintet érhetünk el. Az embergyógyászatban ugyancsak igen előnyös a találmány szerinti készítményekkel elérhető tartós vérszint, különösen olyan esetekben, amikor az éjszakai órákban is fontos az amoxicillin magas vérszintjének a fenntartása; ilyenkor nincs szükség a beteg éjszakai nyugalmát többször injekció-beadással megzavarni. A fentiekből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmény egyik fontos előnye, hogy naponta csupán egy vagy két injekció beadására van szükség ahhoz, hogy az amoxicillin kívánt vérszintjét fenntarthassuk. Azt találtuk továbbá, hogy ha állatoknak a találmány szerinti eljárással előállított készítmény nagy adagjait, például (amoxicülinre számítva) 10—30 mg/kg vagy ennél is több amoxicillin-trihidrátot, előnyösen 15—25 mg/kg amoxicillin-trihidrátot adunk 3