170250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[D(-)-alfa-amino-p-hidroxi-fenil-acetamido] -penam-3-karbonsav-trihidrátot tartalmazó, injektálható antibiotikum-készítmények előállítására

170250 be injekció alakjában, akkor két napig tartó ideig is biztosithatjuk a hatásos vérszintet bizonyos Grampozitív baktériumokkal szemben. így tehát a találmány szerinti eljárással előállított készítménnyel igen hatásosan kezelhetjük az állatokat az amoxicillinnel szemben érzékeny Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzések ellen. Az amoxicülin-trihidrát hatásos mennyisége (amoxicillinre számítva) általában 10-30 mg/kg, előnyösen 15—25 mg/kg, például körülbelül 20 mg/kg. Á találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa A készítmény előállításához az alábbi anyagmennyiségeket használjuk fel: B lecitin 0,32 l,32súly% polivinil-pirrolidon 1,58 l,06súly% trinátrium-citrát 3,16 2,64 súly% nátrium-klorid 0,63 0,00 súly% p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,28 0,47 súly% p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,03 0,05 súly% amoxicillin-trihidrát 94,00 94,46 súly% Mindkét fenti összetételű készítményben az amoxicülin-trihidrátot finom részecskék alakjában alkalmazzuk; a fentebb ismertetett bevonóeljárások bármelyikének alkalmazása esetén a lecitin és polivinilpirrolidon elegyből álló diszpergálószer az amoxicillin-trihidrát részecskéit lényegileg teljesen bevonja. Ha a fenti A összetételű készítményből valamely erre alkalmas vizes közeggel oly szuszpenziót készítünk, amely (szabad amoxicillinre számítva) névlegesen 250 mg/ml, ténylegesen azonban 10% töblettel, 275 mg/ml hatóanyagot tartalmaz, akkor ez a szuszpenzió 20 °C hőmérsékleten történő tárolás esetén az alábbi táblázatban megadott kémiai illetőleg biológiai stabilitási értékeket mutatja: Idő Kémiai értékelés Biológiai értékelés Kezdeti érték 1 hónap múlva 2 hónap múlva 3 hónap múlva 273 mg/ml 272 mg/ml 274 mg/ml 267 mg/ml 288 mg/ml 284 mg/ml 288 mg/ml 278 mg/ml 2. példa Finom szemcsés alakú amoxicillin-trihidrátot a 799 783 belga szabadalmi leírásban ismertetett módon mikrokapszulázunk lecitin és polivinil-pirrolidon elegyével, az 1. példában A illetőleg B alatt megadott anyagmennyiségek alkalmazásával. Az eljárást úgy állítjuk be, hogy a kapott mikrokapszulák átlagos átmérője 20 mikronnál kisebb legyen. A pohvinil-pirrolidont ehhez az eljáráshoz parenterális beadásra alkalmas minőségben, például a „Plasdone C-30" vagy „Plasdone C—15" kereskedelmi elnevezésű készítmények alakjában alkalmazzuk. A lecitint is az injekciós készítményekben való felhasználásra alkalmas minőségben alkalmazzuk ehhez az eljáráshoz. 5 3. példa Az 1. példában leírt A illetőleg B anyagösszetételű készítmények előállítására az alábbi eljárást alkalmazzuk: 10 a) Nem-steril eljárási lépések: 1. Az amoxicillin-trihidrátot egy oly kalapácsos malmon visszük keresztül, amely 0,0685 cm finomságú szitával van felszerelve. Ezt a műveletet azután 0,0152 cm finomságú szitával megismétel-15 jük. 2. A nátriumsókat 0,0152 cm finomságú szitával felszerelt kalapácsos malomban megőröljük. 3. A fenti módon megőrölt amoxicillint és nátriumsókat forgó keverőberendezésben 30 percig keverve 20 homogén keverékké alakítjuk. 4. A lecitint, pohvinil-pirrolidont és az észtereket kloroformban oldjuk (körülbelül 30 tf.%-os arányban). 5. A kloroformos oldatot az említett keverőberende-25 zésben a porkeverékhez adagoljuk, öt egyenlő részletben, 2—3 perces időközökben. 6. A keverést 15 percig folytatjuk. 7. A porkeveréket meleglevegős szárítóberendezésben, vékony rétegben, 40 °C hőmérsékleten 2,5 30 óra hosszat szárítjuk. 8. Az így kapott száraz keveréket újból átvisszük egy 0,0152 cm finomságú szitával felszerelt kalapácsos malmon. 9. 45 percig keverjük a száraz port az említett 35 keverőberendezésben. b) Sterilizálási művelet A fenti módon kapott száraz porkeveréket 52 °C hőmérsékleten, 1,7 atm nyomáson, etilén-oxid és szén-dioxid 20 : 80 arányú elegyével kezeljük 12 óra 40 hosszat, majd aszeptikus körülmények között újból megőröljük egy 0,0152 cm finomságú szitával felszerelt őrlőberendezésben. Történhet a sterilizálás besugárzás útján is, 2,5 megárad sugáradaggal. 45 c) Töltési müvelet 2,75 g szabad amoxicülinnek (2,5 g névleges mennyiség + 10% többlet) megfelelő mennyiségű fenti készítményt aszeptikus körülmények között 50 ml-es steril, szüüconozott üvegampullákba töltünk. 50 A fenti készítmény előállításához az A, illetőleg B összetételi arányú készítmények esetében az alábbi anyagmennyiségeket alkalmaztuk. A B 55 lecitin 11 g polivinil-pirrolidon 55 g trinátrium-citrát 110 g nátrium-klorid 22 g p-hidroxi-benzoesav-metil-60 észter 9,9 g p-hidroxi-benzoesav- propilészter 1,1 g 1,0 g amoxicillin-trihidrát 3270 g 1790 g (amoxicillinre számítva, 84% szabad amoxicillin-tarta-65 lommal). 25 g 20 g 50 g 9,0 g 4