170245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 7-es helyzetben szubsztituált ösztrán-sorbeli szteroidok előállítására
170245 7 8 kapcsolódó oxocsoportjait a reakció előtt például ketálképzéssel védjük. A Witting-reagenst úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő triaril- vagy trialkil-foszfint metil- vagy metoximetil-halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott triaril(vagy trialkil)-foszfónium-(metoxi)-metilhalogemdet bázissal kezeljük. Az utóbbi lépésben a kívánt triarilvagy trialkil-foszfónium-(metoxi)-metüideket kapjuk. Minthogy az utóbbi vegyületek nem stabilak és levegő vagy nedvesség hatására könnyen átalakulnak, illetve lebomlanak a Wittig-reagenst előnyösen magában a reakcióelegyben állítjuk elő. A 7-oxo-szteroidból kiinduló reakciót tehát előnyösen úgy végezzük, hogy valamely trialkil- vagy triaril-foszfin és metilvagy metoxi-metil-halogenid elegyéhez bázist és a 7-oxo-szteroid oldatát adjuk. A reakciót megfelelő szerves oldószerben, oxigén kizárásával végezzük. Az oxigén kizárását például nitrogénatmoszféra alkalmazásával biztosíthatjuk. Metil-, illetve metoxi-metil-halogenidként például metil-kloridot vagy metoxi-metil-kloridot alkalmazhatunk. Bázisként például alifás, aromás vagy aralifás szénhidrogének alkálifém-vegyületeit, így butillítiumot, fenillítiumot, vagy trifenil-metil-nátriumot, alkil-magnézium-halogenideket, így metil-magnézium-bromidot, alkálifém-amidokat, alkálifém-alkoholátokat vagy dimszil-nátriumot (nátrium-hidrid és dimetilszulfoxid reakcióterméke) használhatunk. Oldószerként például dimetil-szulfoxidot, alifás étereket, így dimetil-étert, dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt, vagy aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk. A Wittig-reakció során kapott 7-(metoxi-metilidén)-vegyületeket ezután piridines vagy etilacetátos közegben, palládium) csontszén- vagy platinaoxidkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. E reakció során a megfelelő 7a- és 7/3-metoximetil-származékok képződnek. A Wittig-reakció során kapott 7-metilénvegyületeket komplex fémhidriddel, majd hidrogénperoxiddal reagáltatva a megfelelő 7a- és 7/3-hidroximetil-szteroidokká alakítjuk. Az izomereket például kromatográfiás úton és/vagy részleges kristályosítással választjuk el egymástól. Végül a 7a-hidroximetil-vegyületeket éterképzéssel a megfelelő 7a-metoximetilvegyületekké alakítjuk. Ezzel az eljárással például a A1 ' 3 ' 5 ^ 10 ^-3-hidroxiösztratrién-7,17-dion-3-metiléter-ketálból (a szabad oxocsoportot tartalmazó vegyület előállítását a J. Am. Chem. Soc. 80, 6105 (1958) közlemény ismerteti) trifenil-foszfónium-metoximetilid felhasználásával a megfelelő 7-metoximetilén-vegyületet állíthatjuk elő. A kapott vegyület 7-es helyzetű csoportjában a gyűrűn kívül elhelyezkedő kettőskötést hidrogénezéssel telítjük, és a 17-es helyzetű ketálcsoportot hidrolízissel lehasítjuk. Termékként A1' 3 > 5 ( 10 )-3-hidroxi-7^metoximetil-ösztratrién-17-on-3-metilétert kapunk. Ugyanebből a kiindulási anyagból trifenil-foszfóniummetilid felhasználásával A 1' 3 3,(10).3-hidroxi-7-metilén-ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-ketált állíthatunk elő, amelyet A1' 3 ' 5 ( 1 °)-3-hidroxi-7?-hidroximetilösztratrién-17-on-3-metüéterré alakíthatunk. A kapott izomer elegyből ezután elkülönítjük a 7a- és 7/3-konfigurációjú vegyületeket, végül a 7a-hidroximetil-vegyületek szabad hidroxilcsoportját éterképzéssel metoxicsoporttá alakítjuk. A 7-es helyzetű szubsztituens kialakítása után a szteroid-vegyületbe bevihetjük az adott esetben még 5 hiányzó további szubsztituenseket. A további szubsztituenseket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki. A 3-, 16- és/vagy 17-helyzethez adott esetben kapcsolódó hidroxilcsoportokat kívánt esetben éterré vagy észterré alakíthatjuk. 10 A 3-oxo-A4 -csoportot kívánt esetben 3-hidroxi^l,3,5(l0).CSO p Or ttá alakíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy első lépésben a 3-oxo-A4 -csoportot enolacetáttá alakítjuk, az enolacetátot például N-bróm-acetamiddal brómozzuk, majd a bróm-szárma-15 zékot savval kezeljük. Az utóbbi lépésben a molekulából hidrogénbromid hasad le, és az A-gyűrű aromatizálódik. A 3-metüéter-csoportot hordozó aromás A-gyűrűt kívánt esetben Birch-redukcióval (folyékony ammó-20 niában alkálifémmel végrehajtott redukcióval) A2 > 5 ( 10 )-3-enoléter-csoporttá alakíthatjuk, majd az így kapott vegyületből híg erős sav jelenlétében végzett melegítéssel a megfelelő 3-oxo-A4 -származékot alakíthatjuk ki. 25 A 3-oxocsoportot kívánt esetben lehasíthatjuk, és így a megfelelő 3-dezoxo-vegyületekhez jutunk. A 3-oxocsoportot ebből a célból cinkklorid jelenlétében merkaptánnal vagy ditiollal reagáltatva a megfelelő tioketál-csoportiá alakítjuk, majd ezt a csopor-30 tot reduktív úton lehasítjuk. A reduktív hasításhoz például alkálifém, előnyösen lítium, folyékony ammóniával vagy rövidszénláncú alifás primer aminnal, így metÜ-aminnal vagy etil-aminnal készített elegyét használjuk fel. 35 A kívánt 17-es helyzetű szubsztituenst már a kiindulási anyag is tartalmazhatja, kívánt esetben azonban ez a csoport utólag is kialakítható. A 17-es helyzetű hidroxilcsoportot például Oppenauer-módszerrel vagy króm-trioxid felhasználásával 40 oxocsoporttá oxidálhatjuk. A 17-es helyzetű oxocsoportot kívánt esetben például lúgos metanol jelenlétében nátrium-bór-hidriddel végzett kezeléssel hidroxilcsoporttá redukálhatjuk. A 17-es helyzetben úgy alakíthatunk ki etinilcso-45 portot, hogy a megfelelő 17-oxo-szteroidot alkálifémacetiliddel reagáltatjuk. Reagensként például nátrium-acetihdet vagy etinillítiumot használhatunk. Az (I) általános képletü vegyületek 3-as, 16-os 50 és/vagy 17-es helyzetéhez adott esetben kapcsolódó észter-csoport telített vagy telítetlen, 1—12 szénatomos szerves karbonsavból származtatható csoport lehet. A hidroxil-csoport észteresítését önmagában ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy a 55 hidroxi-szteroidot a megfelelő savval vagy reakcióképes származékával (így a megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel) reagáltatjuk. A 17-etinilezés során kialakuló 17|S-hidroxil-csoportot úgy is észterezhetjük, hogy a megfelelő 17-oxo-szteroid és egy 60 alkálifém-acetilid reakciójában képződő kondenzációs termékeket előzetes hidrolízis nélkül a megfelelő savval vagy a sav reakcióképes származékával reagáltatjuk. Egy további eljárásváltozat szerint az észterképzést úgy is végrehajthatjuk, hogy a szteroidot 65 4-dimetüamino-piridin jelenlétében karbonsavanhid-4
