170245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 7-es helyzetben szubsztituált ösztrán-sorbeli szteroidok előállítására
170245 9 - 10 riddel, például ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. Az utóbbi reakcióban előnyösen tercier amint, például trimetil-amint is adunk a rendszerhez. Az észterképzésben felhasználható szerves karbonsavak közül példaként a következőket említjük meg: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kaprüsav, undecilsav, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadecilsav, olajsav, palmitinsav, sztearinsav, adamantán-karbonsav, trimetil-ecetsav, dietil-ecetsav, ciklohexán-karbonsav, ciklopentil-propionsav, ciklohexil-vajsav, ciklohexil-propionsav, undecilénsav, benzoesav, fenil-ecetsav, fenilpropionsav, fenilvajsav, maionsav, borostyánkősav, glutársav, pimeilnsav és borkősav. Ezeket a savakat reakcióképes származékaik, például anhidridjeik vagy halogenidjeik formájában is felhasználhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek hidroxil-csoportjait ismert módszerekkel alakíthatjuk át éter-csoportokká. Ha a jelenlevő hidroxilcsoportok egy részét nem kívánjuk éterré alakítani, ezeket a hidroxilcsoportokat az éterképzési reakció előtt megfelelő védőcsoportokkal védjük. így például ha egy 3-hidroxi-A-aromás csoportot tartalmazó szteroid 17/3-helyzetű hidroxilcsoportját tetrahidropiraniloxi-csoporttá kívánjuk alakítani, első lépésben a 3-as helyzetű hidroxilcsoportot benzoiloxi-csoporttá alakítva védjük, majd az étercsoport bevitele után a benzoilcsoportot lehasítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy más biológiailag hatásos anyagokkal együtt, adott esetben a szokásos gyógyszerészeti adalék- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon orálisan vagy parenterálisan beadható gyógyszerkészítményekké, így szuszpenziókká, emulziókká, tablettákká, pirulákká vagy drazsékká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa A) lépés: 30 g A4' 6 -ösztradién-3,17-dion (Chem. Abstr. 59, 7587c (1963)) 1200 ml benzollal és 60 ml etilénglikollal készített oldatához 0,6 g p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet 1 órán át vízelválasztás és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 20 C°-ra hűtjük, 6 ml piridint adunk hozzá, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 23 g A4> 6 ösztradién-3,17-dion-17-etilén-ketált kapunk; op.: 133-136 °C, (a)2j5 = -57° (kloroformban). B) lépés: 22 g trimetil-szulfoxónium-jodid 670 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 4,8 g nátrium-hidridet (50%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az így kapott dimetil-szulfoxónium-metilid-reagenshez 23 g A4> 6 -ösztradién-3,17-dion-17-etilénketált adunk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük. Szilikagélen végzett kromatografálás után (eluálószer: 8 : 2 arányú benzol-etilacetát elegy) 13,8 g 6 % 7£-metilén-A4-ösztrén-3,17-dion-17-etilénketárt kapunk, amely a 6a,7a-metilén- és 6/3,7/3-metilén-származékot 3 : 1 arányban tartalmazza. C) lépés: 13,8 g 6£,7£-metilén-A4-ösztrén-3,17-dion-17-etilénketál 138 ml 70%-os ecetsavval készített oldatát 1 órán át 50 C°-on keverjük, majd 1500 ml jeges vízbe öntjük. A vizes fázist metilén-kloriddal 5 extraháljuk, és a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázis feldolgozásakor 10,8 g 6£,7£metilén-A4-ösztrén-3,l 7-diont kapunk. D) lépés: 10,8 g 6£,7£-metilén-A4-ösztrén-3,17-dion 165 ml metanollal készített oldatához 1,5 ml 10 bórtrifluorid-éterátot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Az elegyet vízbe öntjük, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist semlegesre mossuk, majd bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, és acetonitril-15 bői kristályosítjuk. 2,5 g 7a-metoximetil-A4-ösztrén-3,17-diont kapunk; op.: 178-180 C° (a)g = +109° (kloroformban). 2. példa 20 A) lépés: 3,5 g 7a-metoximetil-A4-ösztrén-3,17-dion 35 ml metanollal és 3,5 ml etánditiollal készített szuszpenziójához 0 C°-on 3,5 ml bórtrifluorid-éterátot adunk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, hideg metanollal 25 mossuk, és szárítjuk. 3,3 g 7a-metoximetil-A4-ösztrén-3,17-dion-3-etilénditiolketált kapunk; op.: 174-176 °C, (a)g = +122° (kloroformban). B) lépés: 3,3 g 7a-metoximetil-A4-ösztrén-3,17-dion-3-etilénditioketál és 0,5 g nátrium-bór-hidrid 132 30 ml etanollal készített szuszpenzióját 2 órán át nitrogén-atmoszférában 5—12 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 2 ml 50%-os ecetsavval semlegesítjük, és vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük. 3,3 g nyers 7-a-metoximetil-l 7/3-hidroxi- A4-ösztrén-3-on-3-eti-35 lénditioketált kapunk. C) lépés: 1,4 g nátrium 50 ml folyékony ammóniával készített -40 C°-os oldatához 3,3 g nyers 7 a- m e toximetil-170-hidroxi- A4 -ösztrén-3-on-3-etilénditioketál 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 40 adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a nátrium fölöslegét elbontjuk, és a reakcióelegyet extrákcióval feldolgozzuk. A maradék acetonitriles kristályosításával 2,0 g 7a-metoximetil-A4-ösztrén-17j3-olt kapunk; op.: 135-138 C° (a)g = +14° (kloroformban). 45 3. példa 2,0 g 7a-metoximetil-A4-ösztrén-17/3-ol 115 ml acetonnal készített oldatába -10 C°-ön 2,0 ml 8 n krómtrioxid-oldatot csepegtetünk 15 perc alatt. Az 50 elegyet 15 percig keverjük, majd a terméket vízzel kicsapjuk és leszűrjük. A nyers terméket acetonból kristályosítjuk. 1,4 g 7a-metoximetil-A4-ösztrén-17-ont kapunk; op.: 148-150 C°. (a)g = +93° (kloroformban). 55 4. példa 25 ml tetrahidrofuránnal készített káliumacetilidszuszpenzióhoz 1,5 g 7a-metoximetil-A4-ösztrén-17-on 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített olda-60 tát adjuk. A reakcióelegyet 45 percig 0—5 C°-on tartjuk, majd az elegyet extrákcióval és szilikagéles kromatografálással feldolgozzuk. A nyers terméket pentánból kristályosítjuk. 1,0 g 7a-metoxi-metil-170-etinil-A4-ösztrén-170-olt kapunk; op.: 71-73 C° 65 (a)g = +68° (kloroformban). 5
