170245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 7-es helyzetben szubsztituált ösztrán-sorbeli szteroidok előállítására
5 170245 6 ahol Rs oxocsoportot, védett oxocsoportot, (aH) (/30H) csoportot vagy (aHX/3-védett OH) csoportot jelent — az adott esetben jelenlevő, 17-es helyzethez kapcsolódó oxocsoport ketálozással történő védelme után egy dialkil-szulfoxónium-metüiddel reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoport eltávolítása után kapott A4 -3-oxo-6,7-metilén-vegyületet metanol jelenlétében bórtrifluorid-éteráttal kezeljük; vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R5 jelentése a fenti - egy alkálifém-cianiddal reagáltatunk, egy így kapott 7a-ciano-vegyületet a 3-oxocsoport és az adott esetben jelenlevő 17-oxovagy 17-hidroxi-csoport ketálozással, illetve éterezéssel történő védelme után alkáli-hidroxiddal hidrolizálunk, majd egy kapott 7a-karboxil-vegyületet egy komplex fémhidriddel redukálunk, majd egy így nyert 7a-hidroxi-metil-vegyületet egy metilhalogeniddel kezelünk, majd a 3-as helyzetű és az adott esetben jelenlevő 17-es helyzetű védőcsoportot eltávolítjuk; vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol Rs és az A-gyűrű jelentése a fenti azzal a megkötéssel, hogy az említett szubsztituensek csak ketálozással védett oxo-csoportokat tartalmazhatnak — egy triaril- vagy trialkil-foszfónium-metoximetiliddel reagáltatunk, egy így kapott termék 7-metoximetilén-csoportját katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, egy így kapott 7-metoxi-metil-vegyületből elkülönítjük a 7a-izomert, majd egy így kapott 7a-metoximetil-vegyületből eltávolítjuk az adott esetbenjelenlevő védőcsoportokat; vagy d) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol Rs és az A-gyűrű jelentése a fenti azzal a megkötéssel, hogy az említett szubsztituensek csak ketálozással védett oxocsoportokat tartalmazhatnak - egy triaril- vagy trialkil-foszfónium-metüiddel reagáltatunk, egy így kapott termék 7-metilén-csoportját komplex fémhidrides reakcióval, majd hidrogénperoxidos kezeléssel 7-hidroxi-metü-csoporttá alakítjuk, a 7a-izomert elkülönítjük a 7/3-izomertől, egy így kapott termék 7a-hidroxi-metil-csoportját egy metilhalogeniddel kezelve 7a-metoxi-metil-csoporttá alakítjuk, majd egy így kapott 7a-metoxi-metil-vegyületből eltávolítjuk az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat; és kívánt esetben valamely, az a)—d) eljárásváltozatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű 7a-metoxi-metil-vegyület A4-3-oxo-csoportját az ecetsav valamely reakcióképes származékával reagáltatva A3 » 5 3-enolacetát-csoporttá alakítjuk, egy így kapott 3-enolacetát-vegyületet egy brómozószerrel, célszerűen N-bróm-acetamiddal kezelünk, és egy így kapott termékből hidrogénbromid-elvonással 3-hidroxi-A1 ' 3 ' 5 ( 10 ^-vegyületet képezünk; és/vagy valamely, az a)—d) eljárásváltozatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű 7a-metoximetil-vegyület 3-hidroxi-A1' 3 ' 5 ^ 1 °)-csoportját Birch-redukcióval és azt követő, híg erős savban végzett melegítéssel A4 -3-oxo-csoporttá alakítjuk; és/vagy egy (I) általános képletű vegyület 3-as helyzetéhez kapcsolódó oxocsoportot tioketálozás, majd ammónia vagy rövidszénláncú alifás primer amin jelenlétében végzett alkálifémes kezelés útján lehasítunk; és/vagy egy (I) általános képletű 17-hidroxi-vegyületet krómtrioxiddal vagy Oppenauer-oxidációval oxidálunk; és/vagy egy (I) általános képletű 17-oxo-vegyületet egy alkálifém-acetiliddel etinilezünk vagy egy komplex fémhidriddel redukálunk; és/vagy egy (I) általános képletű 17-oxo-5 vegyületet egy alkenil-aciláttal reagáltatunk, egy így kapott A16-17-enolacilátot egy persawal reagáltatunk, és egy így kapott 16a 17a-epoxi-17j3-ol-vegyület epoxi-csoportját bázissal hasítjuk; és/vagy az (I) általános képletű vegyületek 3-as, 16-os és/vagy 17-es 10 helyzetéhez adott esetben kapcsolódó hidroxil-csoporto(ka)t észterezzük vagy éterezzük. A találmány szerinti a) eljárásváltozattal például A4 ' 6 -17j3-hidroxi-ösztradién-3-onból (Steroids I., 233. oldal (1963)) és dimetil-szulfoxónium-metilidből kiin-15 dúlva A4 -6,7-metilén-170-hidroxi-ösztrén-3-ont állíthatunk elő. A terméket 6a,7a- és 6/3,7/J-izomerek elegyeként kapjuk. Az egyes izomereket ismert módon, például kromatográfiás úton vagy többszöri részleges kristályosítással különíthetjük el. Ezután a 20 kapott 6a,7a-metilén-vegyületet metanol jelenlétében bórtrifluorid-éteráttal reagáltatjuk, és így A4 -7a-metoxi-metil-17j3-hidroxi-ösztrén-3-ont kapunk. Eljárhatunk úgy is, hogy az izomer-elegyet reagáltatjuk metanol jelenlétében bórtrifluorid-éteráttal, majd a 25 képződött 7a-metoxi-metü- és 7j3-metoxi-metil-vegyületeket például kromatográfiás úton elkülönítjük egymástól. Ha kiindulási anyagként A4 > 6 -ösztradién-3,17-dionokat (Chem. Abstr. 59, 7587c (1963)) használunk 30 fel, első lépésben a 17-es helyzetű oxocsoportot ketálképzéssel védjük, majd az így kapott ketálvegyületet reagáltatjuk dimetil-szulfoxónium-metiliddel. Az ezt követő, bórtrifluorid-éterát és metanol elegyével végzett reakció során a 17-es helyzetű 35 ketál-csoport egyidejűleg hidrolízist szenved, és a megfelelő A4 -7-metoximetil-ösztrén-3,17-dion képződik. A találmány szerinti b) eljárásváltozat során a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat első lépésben 40 alkálifém-cianiddal, például kálium-cianiddal reagáltatjuk. A reakciót 35—135 C°-on közömbös oldószerelegy, például dimetil-formamid-vízelegy jelenlétében végezzük. Ebben a reakcióban a cianid a 6—7 helyzetű kettős kötésre addicionálódik, és a megfelelő 45 A4 -7a-ciano-ösztrén-3-on képződik. A ciano-csoport hidrolízisével a megfelelő 7a-karboxil-vegyületet állítjuk elő. Közben a 3-as helyzetű oxocsoportot ketálképzéssel védjük, majd a 7a-karboxil-csoportot 7ahidroxi-metil-csoporttá redukáljuk. Az így kapott 50 7a-hidroxi-metil-vegyületeket éterképzéssel 7a-metoxi-metil-vegyületekké alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a c) és d) eljárásváltozat szerint az ösztrén-sorba tartozó (V) 55 általános képletű 7-oxo-szteroidokból kiindulva is előállíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy valamely 7-hidroxi-szteroid hidroxilcsoportját oxidáljuk, majd az így kapott 7-oxo-szteroidot Wittig-reakcióban egy (VI) általános képletű foszforánnal reagáltatjuk, 60 ahol A], A2 és A 3 alkil- vagy árucsoportot, például metil-, etil- vagy fenilcsoportot jelent, míg A4 hidrogénatomot vagy metoxicsoportot képvisel. (VI) általános képletű reagensként előnyösen trifenil-foszfónium-metilidet használunk fel. A kiindulási szteroid 65 adott esetben jelenlevő, a 7-estől eltérő helyzetben 3
