170244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n4-acil-1-béta-d-arabinofuranozil-citozin-származékok előállítására
170244 11 12 vákuumexszikkátorban tárolva rideg, áttetsző anyagot kapunk. A termék IR-abszorpciós analízis szerint 1,16-hexadekán-dikarbonsavanhidrid polimer. 2,13 g l-j3-D-arabinofuranozil-citozint 14,2 ml vízben oldunk, és az oldatot 220 ml dioxánnal hígítjuk. Az elegyhez 4,8 fentiek szerint előállított 1,16-hexadekán-dikarbonsavanhidrid polimert adunk és az elegyet 4 órán át 80 Cc hőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot 200 g szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként kloroformot és kloroform-metanol (10 : 1) elegyet használva, mikoris a termék a kloroform-metanol eleggyel eluálódik. A terméket kloroform-metanol (5:1) elegyből kikristályosítjuk és ily módon 3,72 g N4-(cj-karboxi-pentadekanoil)-l-|8-D-arabinofuranozil-citozint kapunk. Op.: 150—152 °C. Elemanalízis a C2sH 41 0 8 N 3 összegképlet alapján: számított: C = 58,69%; H = 8,08%; N==8,21%; talált: C = 58,26%; H =8,21%; N = 8,09%. Ultraibolya abszorpciós maximum: 300 és 248 nyi (metanolban). Infravörös abszorpciós spektrum (KBr): jellemző sávok 1723,1700 és 1655 cm-1 hullámszámnál. 14. példa A 13. példa szerinti eljárást követve, acilezőszerként a megfelelő, az ugyancsak a 13. példában leírtak szerint előállított dikarbonsavanhidrid-polimereket használva a következő N4 -(co-karboxi-acil-l-|3-D-arabinofuranozil-citozinokat állítjuk elő: N4 -(co-karboxi-undekanoü)-1 -/J-D-arabinofuranozilcitozin, op.: 140-142 °C, N4 -( ohemibrassziloil)-1 -ß-D-arabinofuranozilcitozin, op.: 141-143 °C, N4 -(co-karboxi-tridekaonil)-l -/3-D-arabinofuranozilcitozin, op.: 140-143 °C, 4. N 4-(cj-karboxi-tetradekanoil)-l-0-D-arabinofuranozil-citozin, op.: 143—145 °C, 5. N4 -(cj-karboxi-hexadekanoil)-1 -|3-D-aiabinofuranozil-citozin, op.: 144-145 °C, 6. N4 -(co-karboxi-heptadekanoü)-l-/5-D-arabinofuranozil-citozin, op.: 144—146 °C, 7. N4 -(cj-karboxi-oktadeknáoil)-1 -ß-D-arabinofuranozil-citozin, op.: 145-147 °C, 10 8. N4 -(£o-karboxi-nonadekanoil)-l-)3-D-arabinofuranozil-citozin, op.: 145-147 °C, 9. N4 -(cj-karboxi-eikazanoil)-1 -0-D-ai abinofuranozilcitozin, op.: 147-149 °C. 15 1. Tesztpélda A találmány szerinti eljárással szintetizált N-acilarabinonukleozidok rákellenes aktivitását (L1210— CDFj egéren vizsgáljuk és a 60 nap utáni túlélés arányát meghatározzuk. 20 Elméletileg, ha a túlélés aránya kevesebb, mint 100%, akkor a vegyület toxikus; ha a túlélés aránya 100%, kezelési hatás nincs; és ha a túlélés aránya 100% fölött van, akkor a vegyület hatásos. Tulajdonképpen az állatkísérletekből adódó kísérleti hibákra 25 való tekintettel, megállapítható, hogy ha a túlélés aránya 125% fölött van, akkor a kezelés hatásos. Kontrollvegyületként 1-0-D-arabinofuranozil-citozint, kereskedelmi forgalomban beszerezhető leukémiaellenes szert alkalmaztunk. 30 Egerekbe egyenként L1210 tumor 100 000 sejtjét intraperitoneálisan beoltottunk, és 24 óra után, az 1. táblázatban megadott vegyületek mindegyikét 5 napon keresztül naponta egyszer, 50 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmaztuk, kontroll esetében 5 35 mg/kg dózist adagoltunk. A kontroll 5 mg/kg dózisban maximális túlélési arányt mutat, és a találmány szerinti tesztelt vegyületek mindegyike maximális túlélési arányt mutat 50 mg/kg dózisnál. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Teszt-vegyület acilcsoportja Túlélési % Kontrol] propionil butiril izo-butiril n-valeril izo-valeril metil-etil-acetil pivalil kaproil heptanoil kaprilil kapril lauroil mirisztoil palmitoil sztearoil arachidoil behenoil palmitoleoil oleoil H CH3CH2CO-CH3 (CH 2 ) 2 CO(CH3 ) 2 CHCOCH3 (CH 2 ) 3 CO(CH3 ) 2 CHCH 2 COCH3 CH 2 CH(CH 3 )CO(CH3 ) 3 C-COCH3 (CH 2 ) 4 COCH3 (CH 2 ) 5 COCH3 (CH 2 ) 6 COCH3 (CH 2 ) 8 COCH3 (CH 2 ) 10 COCH3 (CH 2 ) 12 COCH3 (CH 2 ) 14 COCH3 (CH 2 ) 16 COCH3 (CH 2 ) 18 COCH2 (CH 2 ) 20 COCH3 (CH 2 )s -CH=CH-(CH2 ) 7 CO-(cisz) CH3 (CH 2 ) 7 -CH=CH-(CH 2 ) 7 CO-(cisz) 170 180 180 180 180 180 180 180 180 190 200 200 200 300 300 300 200 200 300 300 6
