170228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén- propionsav-származékok előállítására

170228 5 6 ható réz(I)-oxidot, továbbá réz(II)-oxidot, réz(I)-kloridot, réz(II)-kloridot, réz(I)-bromidot, réz(II)-nitrátot vagy réz(I)-cianidot. Ezek közül a katalizátorok közül a réz(I)-oxid alkalmazása a legelőnyösebb. A katalizátor mennyiségét együmól II általános képletű diazó- 5 niumsóra vonatkoztatva rendszerint 0,02—0,2, előnyösen 0,05—0,1 mólra állítjuk be. A reakciósebesség szabályozása céljából kívánt esetben a fentiekben említett katalizátorokat használhatjuk az előbb megadott koncentrációértékeknél nagyobb vagy kisebb 10 mennyiségekben is. A reakcióelegy hőmérsékletét, idejét, nyomását és egyéb paraméterét a konkrét esetben alkalmazott kiindulási anyagoktól, oldószertől és katalizátortól függően választjuk meg. Általában a reakció könnyen végbemegy jeges hűtés által 15 beállítható hőmérséklet és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-értékeken. Ha az így előállított valamelyik I általános képletű vegyület Z helyettesítőként karboxilcsoportot hordoz, akkor ez a vegyület önmagában ismert módon 20 valamilyen, a korábbiakban már említett nem toxikus kationnal a megfelelő gyógyászatilag elfogadható sóvá konvertálható, vagy pedig ugyancsak önmagában ismert módon észterezhető, például a megfelelő metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilészterré konvertálható. Ha a 25 fentiekben ismertetett módon előállított valamelyik I általános képletű vegyületben Z jelentése a korábban megadott jelentésen belül karboxilcsoporttól eltérő csoport, akor ez a csoport önmagában ismert módon karboxilcsoporttá konvertálható. Ha például Z jelen- 30 tése alkoxikarbonil- vagy adott esetben helyettesített aminokarbonil-csoport, akkor ezek a csoportok hidrolizálás útján konvertálhatók karboxilcsoporttá. A hidrolizálást valamilyen savval, például hidrogén-kloriddal, kénsawai, salétromsavval, foszforsawal vagy 35 szénsavval vagy valamilyen bázissal, például nátriumhidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal végezhetjük. Ezt a reakciót legtöbbször valamilyen alkanolban, például metanolban vagy etanolban foganatosítjuk. A fentiekben 40 említett hidrolízises reakciókban a reakcióidőt és egyéb paramétereket az előállítani kívánt I általános képletű vegyület, az alkalmazott oldószer és az alkalmazott módszer függvényében választjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított I általános 45 képletű vegyületek elkülönítését és tisztítását önmagában ismert módon végezzük, például kristályosítás, átkristályosítás, betöményítés, desztillálás vagy kromatografálás útján. A kiindulási vegyületként használt II általános '50 képletű diazóniumsók úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő aminovegyületet hidrogén-klorid jelenlétében szokásos módon diazotáljuk vagy pedig valamely, X helyén klóratomtól eltérő aniont hordozó II általános képletű diazóniumsót hidrogén-kloriddal 55 reagáltatunk. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. 1. referenciapélda 312 g fenol 120 ml etanollal készült oldatához 24 60 g, 28% nátrium-metilátot és 0,3 g káhum-jodidot tartalmazó metanolos oldatot adunk, majd az így kapott elegyhez még 20 g 4-(2-bróm-etil)-acetanilidet adunk, és ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk. Miután az 65 oldószert ledesztilláltuk, a maradékhoz nátriumhidroxid 200 nil vízzel készült oldatát adjuk és a képződött kristályokat szűrés útján elkülönítjük. Etilacetátból végzett átkristályosítás után 12 g mennyiségben 121-123 °C olvadáspontú 4-(2-fenoxí-etil) -acetanüidet kapunk. 30 ml sósav és 20 ml víz elegyéhez 10 g 4-(2-fenoxi-etil)-acetanilidet adunk, majd a kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után a képződött kristályokat szűrés útján elkülönítjük. Vízből végzett átkristályosítás után 7,5 g mennyiségben 189-191 °C olvadáspontú 4-(2-fenoxi-etü)-anilin-hidrokloridot kapunk. 2. referenciapélda 37,8 g l-fenil-l-bróm-2-metil-propán, 23,6 g p-nitro-fenol, 150 ml etanol és 9,5 g nátrium-metilát keverékét visszafolyató hűtő. alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd a reakció befejeződése után az etanolt ledesztilláljuk és a kapott maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 5%-os, vizes nátriuiri -hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott vörös olajos nyers l-fenil-l-(4-nitro-fenoxi)-2-metilpropánt 100 ml metanolban feloldjuk, majd a metanolos oldaton szénhordozóra felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázt vezetünk keresztül. A redukció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a kapott olajos maradékot 50 ml dietiléterben feloldjuk. Az így kapott oldathoz tömény sósavat adunk, amikor is a 165-168 °C olvadáspontú 4-(l-fenfl-2-metil-propoxi)-anilin-hidroklorid válik ki kristályok alakjában. 3. referenciapélda 240 g p-klór-benzil-klorid, 240 g p-acetaminö-fenol, 850 ml etanol és 290 g 28%-os, metanolos nátrium-metilát-oldat keverékét köpenyfűtéssel ellátott reakcióedényben keverés közben melegítjük. A reakció hirtelen 65 °C körül indul be és a reakcióelegy élénk forrásba kezd. Ekkor a köpenyfűtést eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át forrásban tartjuk, ezután pedig közel 750 ml oldószert ledesztillálunk. A maradékot 1 liter 4%-os, vizes nátrium-hidroxidoldatba (amely jégdarabokat tartalmaz) öntjük, majd a fehér kristályok formájában kicsapódó 4-acetaminofenoxi-4-klór-fenil-metánt kiszűrjük. Az így elkülönített fehér kristályokat nem szárítjuk meg, hanem közvetlenül feloldjuk 1,5 kg n-propanolban, majd az oldathoz 120 g nátrium-hidroxidot adunk szemcsék formájában. A képződött oldatot ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük úgy, hogy közel 600 ml oldószert ledesztillálunk, majd a maradékhoz keverés közben 2 kg jéghideg vizet adunk. Az ekkor kicsapódó 4-(4-klórbenziloxi)-anilint kiszűrjük, majd a kapott barna szemcséket vízzel mossuk. Hozam: 324 g. A termék olvadáspontja: 102 °C. 4. referenciapélda 500 ml metanolban feloldunk 25 g 4-(4-klór-fenoxi-metil)-nitrobenzolt, majd az oldaton Raney-nikkel hozzáadása után hidrogéngázt áramoltatunk át rázás közben, összesen 2,5 liter hidrogéngáz abszorbeálódik. A Raney-nikkelt ezután kiszűrjük, majd a 3