170222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- benzodiazepin-származékok előállítására
170222 3 4 A találmány szerinti eljárással egyszerű módon, ipari méretben is igen előnyösen állíthatjuk elő a kívánt benzodiazepin-származékokat. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű benzofenon-származékot — ahol Rt és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározásszerintivel - 2-izocianáto-acetil-kloriddal reagáltatunk és a kapott terméket gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. A (II) általános képletű benzofenon-származéknak a 2-izocianátö-acetil-kloriddal való reakciója simán megy végbe akár valamely oldószernek, akár a 2-izodanáto-acetil-klorid feleslegének reakcióközegként való alkalmazásával. Ha reakcióközegként valamely oldószert alkalmazunk, akkor ez például kloroform, széntetraklorid, diklór-metán, diklór-etán, éter, tetraliidrofurán, dioxán, piridin vagy az említett oldószerek valamely elegye lehet. A reakció általában már alacsony hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten jól végbemegy; kívánt esetben a reakció teljessé tétele céljából a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forralhatjuk. Az említett reakció útján kapott közbenső termék gyűrűzárási reakciójának lefolytatása céljából elegendő, ha ezt a közbenső terméket szobahőmérsékleten valamely oldószerben, például alkoholban, kloroformban vagy diklórmetánban oldjuk; lefolytatható azonban a gyűrűzárási reakció a közbenső terméknek oldószerben vagy oldószeralkalmazása nélkül történő melegítése útján is. Oldószerként ebben az esetben például kloroform, szén-tetraklorid, aceton, tetrahidrofurán, diklór-metán, benzol, toluol, xilol, etanol, piridin, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid alkalmazható. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során az (I) általános képletű benzodiazepinszármazékot a fenti két reakció egyetlen műveletben való lefolytatása, tehát a közbenső termék elkülönítése nélkül is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékot kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóvá is átalakíthatjuk, a megfelelő savval való reagáltatás útján. Savként erre a célra, például ásványi savak, mint sósav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, továb.bá szerves savak, mint maleinsav, fumársav, borostyánkősav, hangyasav, ecetsav vagy hasonlók alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (III) általános képletű 2-izocianáto-acetil-klorid-származékok könnyen előállíthatók például a J. Org. Chem. 30, 1158 (1965) közleményben ismertetett eljárással. 1. példa a) 2,0 g 2-izocianáto-acetil-kloridot 15 ml vízmentes éterrel készített oldatához 3—7 °C-on, jéggel történő hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 3,42 g 2-metil-amino-5-klór-benzofenont. Az elegyet 1—3 C-on 3,5 óra hosszat tovább keverjük, majd a kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és vízmentes éterrel mossuk. Ily módon 4,95 g közbenső terméket kapunk, amely bomlás közben 110—114 °C-on olvad. A tennék infravörös abszorpciós színképe 3320 (-NH-), 1760 (-NH-CO-CL), J680 (=N-COCH2 -), 1660 (benzofenon-CO-) és 1600 cnT'-nél mutat jellemző sávokat. 5 Elemzési adatok a C17H14O3N2CI2 képlet alapján: számított: C: 55,95%, H: 3,86%, N: 7,67%, Cl: 19,41%; talált: C: 56,07% H:3,95%, 10 N: 7,78%, Cl: 19,49%. A fenti elemzési adatok azt mutatják, hogy a közbenső termékben a 2-helyzetű nitrogénatomhoz a metilcsoport mellett egy -CO-CH2 -NH-CO-C1 csoport kapcsolódik, vagyis a vegyület 2-(N-metil-N-15 klórkarbonilglicilamino)-5-klór-benzofenon. b) 1,0 g fenti módon kapott közbenső terméket 10 ml vízmentes piridinben oldunk, majd az oldatot 10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A piridint ezután csökkentett nyomáson elpáro-20 logtatjuk a reakcióelegyből és a kapott maradékot 50 g szüikagélt tartalmazó oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Etil-acetáttal eluálunk és az eluátumból l-metil-5-fenil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 127-130 °C-on 25 olvad. 2. példa Az 1. példa b) bekezdésében leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy oldószerként az ott 30 említett piridin helyett toluolt alkalmazunk és a visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralást 4,5 óra hosszat folytatjuk. Termékként ebben az esetben is l-metil-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 127—130 °C-on 35 olvad. 3. példa Az 1. példa a) bekezdésében leírt módon kapott vegyület 0,10 g-ját 10 ml diklór-metánban oldjuk és a 40 kapott oldatot szobahőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük. A diklór-metánt ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a reakcióelegyből és a maradékot 5 g szüikagélt tartalmazó oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Etil-acetáttal eluálva l-metil-5-fenil-45 7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, az 1. példában megadottal azonos minőségben. 4. példa A 3. példában leírt módon dolgozunk, csupán 50 azzal az eltéréssel, hogy diklór-metán helyett reakcióközegként etanolt alkalmazunk. Az így termékként kapott l-metil-5-fenil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on minősége megegyezik az 1. példában megadottal. 55 5. példa 2 ml 2-izocianáto-acetil-kloridhoz hűtés és keverés közben hozzáadunk 0^0g porított 2-metilamino-5-nitro-benzofenont. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 60 óra hosszat keverjük, majd a 2-izocianáto-acetil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A maradékhoz 4 ml piridint adunk, aminek hatására hőfejlődéssel járó reakció következik be. A reakcióelegyet 1 ,5 óra hosszat 95 °C hőmérsék-65 léten tartjuk, majd vízzel hígítjuk és kloroformmal 2
