170216. lajstromszámú szabadalom • Könnyen vízoldható, nem ionos röntgenkontrasztanyag és eljárás a hatónayg a 2,4,6-trijód-izoftálsavamidok előállítására
r Radiológia Suppl. 335, 1973, 1-13., 233-75., 312-38. oldalain megjelent közleményt kell figyelembe venni. A „Metrizamide" vízben gyakorlatilag korlátlanul oldható és jól elviselhető. Hátrányos azonban, hogy nehezen hozzáférhető, gyakorlatilag elválaszthatatlan izomerkeverék alakjában képződik és stabilitása alacsony; ez az alkalmazhatóságot lényegesen csökkenti és a kezelhetőségét is meghenezíti. A találmány szerint előállított 1 általános képletü vegyületeknél az összehasonlításra használt ismert vegyületek hátránya nem mutatkozik. A találmány szerinti vegyületek a következő tulajdonságokkal tűnnek ki: Vízben könnyen oldható nemionos 2,4,6-trijódbenzol-származékok, amelyek nem izomerkeverék alakjában képződnek. A tapasztalatokkal ellentétben általában az I általános képletű optikailag aktív vegyületek jobb vízoldhatósággal rendelkeznek, mint a megfelelő racemátok. Ez a jelenség igen meglepő, mivel minden szakember számára jól ismert az a körülmény — amely egyébként az igényelt új vegyületeknél is megfigyelhető, —, hogy a tiszta vegyületek jelentősen kisebb oldhatósággal rendelkeznek, mint a szennyezett nyers termékek. A vegyületek a vízoldható neminos röntgenkontrasztanyagok összes előnyével rendelkeznek, ugyanakkor mentesek az eddigi termékek hátrányaitól. Az előnyösek a következők: a vizes oldatoknak nincs elektromos vezetőképessége, az idegingervezető rendszerre gyakorolt befolyásuk csökken, ezáltal az ideggyököket kevésbé izgatják például folyadékkal telt testüregek kimutatása esetén. A vizes oldatok ozmózis nyomása a megfelelő sóoldatok ozmózis nyomásához képest fele vagy ennél is kisebb értéknek felel meg. Ezek az előnyök az általános elviselhetőséget főként a nagy folyadékveszteséget elszenvedett betegek esetében javítják, és a szervek kimutathatóságát még károsodott vesével rendelkező egyéneknél is lehetővé teszik. Az eddig javasolt megoldások hátrányai a következők voltak: A 2,4,6-trijód-tartalmú aromás vegyületekből álló ismert vízoldható nemionos röntgenkontrasztanyagök izomer keverékekből álltak, amelyek tökéletesen nem tisztíthatók. Az izomerkeverékek stabilitása sem kielégítő. A nagy vízoldhatóságú 1 359 908 számú nagybritanniai szabadalmi leírásból ismert alifás jódmetánszulfonamidok is kevésbé stabilisak. A vizeletben való kiválasztási sebességük urográfíai szerként való alkalmazásukat rendszerint nem teszi lehetővé. Ez az általános alkalmazható röntgenkontrasztanyagok használati értékét jelentősen befolyásolja és ezek mellett még a vizsgált szervezet idegen anyagok okozta terhelését is növeli. Az új vegyületek stabilitása tetszés szerinti kezelés esetén kielégítő. A stabilitás túlszárnyalja a fent említett jódmetánszulfonsav-a,p-dihidroxi-izopropilamidét (1) és a „Metrizamide" elnevezésű röntgenkontrasztanyagét (2) is. Az új röntgenkontrasztanyagból készített vizes oldatok bomlás nélkül alávethetők hő behatására történő sterilezésnek, míg az (1) és (2) anyagokból készült oldatok 40 illetve 60 C fölé nem melegíthetők. Az (1) és (2) anyagok hő hatására történő sterilezésénél '0216 4 olyan nagy mennyiségű jodidion szabadul fel, hogy a sterilezés — mint művelet - teljesen figyelmen kívül hagyandó. Az (1) és (2) anyagokból készült oldatokat tehát steril szűrésnek kell alávetni és liofilizálással kell 5 stabilizálni. A találmány szerinti vegyületek vizeletben való kiválasztási sebessége megfelel a szokásos urográfíai szerekkel szemben támasztott követelményeknek. Ez a körülmény a röntgenkontrasztanyagkéht való alkali 10 mazási spektrum szélességét jelentősen növeli, mivel az urográfia a leggyakoribb röntgendiagnosztikai módszer, amelyhez vízoldható röntgenkontrasztanyag alkalmazása szükséges. A találmány szerinti vegyületek nagy kiválasztási sebessége csökkenti a szervezet-15 nek testidegen anyagok okozta terhelését, jóllehet ezt az előnyt az akut toxicitási érték mérésénél nem vettük figyelembe. Az új vegyületek elviselhetősége például intraperitoneális vagy intravénás alkalmazás után kiváló és 20 túlszárnyalja az ismert és gyakorlatban használt röntgenkontrasztanyagokét. Hasonlóképpen kiemelkedően jó a vegyületek intrakarotjkus elviselhetősége és a központi idegrendszer szempontjából maximális elviselhetőségi érték mutatkozik. Az intracereb ralis és 25 intraciszternális toxicitás rendkívül alacsony. A vegyületek jó vízoldhatósága, rendkívüli magas általános és lokális elviselhetősége, gyors kiürülésük a szervezetből a vizeletkiválasztó szerveken keresztül és fokozott stabilitásuk kiemelkedően alkalmassá teszik 30 az I általános képletü vegyületeket, hogy röntgenkontrasztanyagokban árnyékadó komponensként a vazográfiai, urográfíai célokra és folyadékkal telt testüregek kimutatására alkalmasak legyenek. A technika állásához képest elért haladás a hidrofil 35 hidroxipropionil-csoportnak R-CH2 -(J:H-COOH tulajdonítható. 40 A következő táblázatokban az összehasonlításra alkalmazott vegyületek alkalmazási cél szempontjából fontos tulajdonságai vannak feltüntetve. A vegyületek jelölése a következő: — az új árnyékadó komponensek A, B, C és D; 45 - a szerkezeti szempontból legközelebb álló, részben ismert E és F vegyületek; — a gyakorlatban javasolt és alkalmazott G és H vegyületek, amelyek az 544 551 számú svájci szabadalmi leírásból ismeretesek; 50 - az 550 003 számú svájci szabadalmi leírásból röntgenkontrasztanyagként javasolt legjobb vízoldható IA képletü jódmetánszulfon-amidok; — valamint a klasszikus elvek szerint felépített és a modern vazográfiai szereknél alkalmazott K jelű 55 sóoldatok, amelyek folyadékkal telt testüregek kimutatására alkalmasak. A táblázatban szereplő adatokat minden esetben azonos módszerekkel és azonos külső körülmények mellett határoztuk meg. Erinek folytán a vegyületek 60 kvantitatív szempontból egymással összehasonlíthatók. A betűvel jelzett vegyületek kémiai elnevezései: A) L-5-a-hidroxipropilamino-2,4,6-trijódizoftálsav-bisz(l ,3-dihidroxiizöpropilamid) 65 (1. példa) 2
