170215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bőrön keresztül felszívódó gyógyszerkészítmények előállítására új hordozóanyagkeverékkel
3 170215 4 keverékkel a bőrön át felszívódó és depóképzésre alkalmas alakra hozhatunk, például nehezen oldódó anyagok, így nehezen oldódó bázisos heterociklusos hatóanyagok, amilyenek a ciklusos karbamidszármazékok, például kinazolinonok, bázisosan szubsztituált triciklusos vegyületek, például bázisosan szubsztituált benzocikloheptatiofének, alkaloidok, például anyarozsalkaloidok vagy szintetikus vagy félszintetikus alkaloidszármazékok, például ergolének, peptidek, például lazac-kalcitonin. Különösen előnyösnek bizonyultak a találmány szerint előállított, bőrön keresztül felszívódó új gyógyszerkészítmények anyarozsalkaloidok, például ergotamin vagy szintetikus vagy félszintetikus lizergsavszármazékok, például 2-bróm-a-ergokriptin vagy az anyarozsalkaloidok hidrogénezett származékai, például dihidroergotoxin, dihidroergokornin, dihidroergokriptin, dihidroergokrisztin, dihidroergotamin, dihidroergonin, dihidroergovalin stb. beadására, továbbá kinazolinonszármazékok, például l-izopropil-7-metil-4-fenfl-2(lH)kinazolinon, 4-p-fluorfenil-l-izopropil-7-metil-2(lH)kinazolinon beadására, valamint előnyösen bázisosan szubsztituált, például alkilpiperidin-csoporttal szubsztituált benzocikloheptatiofénszármazékok, például 4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5]ciklohepta(l,2-b]tiofén-10(9H>on beadására. A találmány szerint előállított készítményekben nagyobb szénatomszámú alifás alkoholként célszerűen legalább 11 szénatomos alifás alkoholokat használunk, amelyek szobahőmérsékleten félig szilárdak vagy folyékonyak, vagy legalább 11 szénatomos alifás alkoholok félig szilárd vagy folyékony keverékeit is alkalmazhatjuk. Á használt nagyobb szénatomszámú alifás alkoholok például 11—25, előnyösen 12-20, elsősorban 14-18 szénatomosak lehetnek, és egyenes vagy célszerűen elágazó szénláncúak, továbbá telítetlen kötéseket tartalmazhatnak. Megemlíthetjük például a 2-hexildekanolt, oleilalkoholt, 2-oktildodekanolt, tridekanolt. A találmány szerint előállított készítményekben bőrön elviselhető, anionos és/vagy amfoter tenzidként előnyösen olyan szappanszerű tenzideket vagy tenzidkeverékeket használhatunk, amelyek pH-értéke vizes közegben 8 alatt van, előnyösen körülbelül 5 és 7,5 között van. A tenzidek kiválasztása természetesen az alkalmazott farmakológiai hatóanyag bázisosságától függ. Tenzidként előnyösen a következő csoportokat használhatjuk: di- vagy trialkanolaminok és több szénatomos alifás karbonsavak sói, és/vagy több szénatomos alifás karbonsavak és (3-aminopropil)-dimetilaminoecetsavbetain amidjai, és/vagy I általános képletű 2-alJcilcikloimidin-származékok - ebben a képletben Rí 9-17 szénatomos alkilvagy alkenücsoportot, R2 hidrogénatomot vagy -CH2 -COOH csoportot, és R 3 ~-COO~- vagy CH-CH2 -S0 3 "- csoportot jelent - és/vagy sóik, • I .••-•:-. OH és/vagy II általános képletű N-alkil-j3-iminodipropionsavak sói - ebben a képletben R,, 11-18 szénatomos alkilcsoportot jelent —. A találmány szerinti készítményben tenzidként alkalmzaható di- vagy trialkanolaminok és több szénatomos alifás karbonsavak sói szappanszerű reakciótermékek. Alkalmas, bőrön elviselhető alkanolaminszappanök alkanolaminként előnyösen kevés szénatomos, célszerűen 2—6, elsősorban 2—3 szénatomos 5 alkoholok vagy polialkoholok trialkanolaminjai vagy dialkanolaminjai lehetnek, amelyek adott esetiben a nitrogénatomon kevés szénatomos, előnyösen 1—2 szénatomos alkilcsoportot hordozhatnak, előnyösen trietanolamin vagy N-metilglukamin. Az alkanolamin-10 szappanokban levő több szénatomos alifás karbonsavak például 10-22, előnyösen 12—16 szénatomot tartalmazhatnak, és adott esetben telítetlenek és/vagy hidroxilezettek lehetnek. Alkalmas, több szénatomos alifás karbonsavak például a sztearinsav, oleinsav, 15 12-hidroxisztearinsav, mirisztinsav vagy szintetikus vagy természetes zsírsavak keverékei, például lanolinzsírsavak vagy polihidroxi-karbonsavak, például alginsav. Előnyös trialkanolamin-szappanok például á trietanolamin-szappanok, elsősorban a trietanol-amin-20 mirisztát. A találmány szerint előállított készítményben különösen alkalmas, bőrön elviselhető tenzidek csoportját alkotják a több szénatomos alifás karbonsavak és (3-ammopropU)-dimetilaminoecetsavbetain amidjai, 25 elsősorban a III általános képletű zsírsavamidopropildimetilaminoecetsavbetainok — ebben a képletben Rs 11-17 szénatomos alkilcsoportot jelent — vagy keverékeik, például laürilamidopropü-dimetilaminoacetsavbétain, mirisztilamidopropil-dimetilaminoecetsav-30 betain vagy sztearilamidopropil-dimetilaminoecetsavbetain. Kedvezőnek bizonyultak az I általános képletű 2-alkilcikloimidin-származékok körébe tartozó, bőrön elviselhető tenzidek is. Az I általános képletben Rí 35 egy R! COOH több szénatomos alifás karbonsav alifás csoportja. Például ez a csoport telített vagy telítetlen lehet, és előnyösen 11-17 szénatomot tartalmazhat. Például Rí a kaprinsav (C9H19—), laürinsav (C11H23-), mirisztinsav (C13H27-), olajsav 40 (C17H33—) vagy sztearinsav (C17H35-) alifás csoportja lehet. Előnyösek azok az "I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí 11-13 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületeket bázissal reagál-45 tátva teljesen vagy részlegesen sóikká alakíthatjuk, és ebben az alakban alkalmazhatók Sóképzéshez alkalmas bázisok például a di- vagy trialkanolaminok, előnyeseri trietanolamin vagy alkálifém-hidroxidok. A sóképzés mértéke a tenzidek, illetve tenzidkeverékek 50 kívánt savasságától függ. Ha az I általános képletű vegyületben R2 -CH 2 -COOH csoportot jelent, akkor célszerűen az I általános képletű vegyület és az említett bázisok, előnyösen trietanolamin ekvimoláris mennyiségeivel készült sókat használjuk. 55 A találmány szerint előállított készítményekben tenzidként a II általános képletű N-alkil-j3-iminodipropionsavák összes, bőrön elviselhető sója felhasználható. Alkalmas sók például a II általános képletű savak di- vagy trialkanolamin-sói, előnyösen trietanol-60 amin-sói vagy alkálifémsói, előnyösen nátriumsói. A tenzidek, illetve tenzidkeverékek kívánt savasságától függően a II általános képletű savak primer vagy szekunder sóit vagy primer és szekunder sók keverékét vagy primer sók és a szabad II általános képletű 65 savak keverékét alkalmazhatjuk. A II általános kép-2
