170215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bőrön keresztül felszívódó gyógyszerkészítmények előállítására új hordozóanyagkeverékkel
170215 5 6 létű savban az R4 alkilcsóport előnyösen magasabb zsírsav alifás csoportja. Alkalmasnak bizonyultak például az N-laurü-/3-iminodipropionsav, az N-mirisztil-ßirninodipropionsav stb. sói. A bőrön át felszívódó új készítmények körülbelül 20%-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatnak bőrön elviselhető, amfoter és/vagy anionos tenzidet, illetve tenzidkeveréket. Az alkalmazott tenzid mennyiségét a hatóanyag felszívódó képessége és a felszívódás kívánt kiterjedése és sebessége határozza meg. A bőrön át felszívódó új készítmények előnyösen körülbelül 5-20%, célszerűen körülbelül 10—15% amfoter és/vagy anionos tenzidet, illetve tenzidkeveréket tartalmazhatnak. A bőrön át felszívódó új készítmények a több szénatomos alkoholok és anionos és/vagy amfoter tenzidek mellett további, bőrön elviselhető gyógyászati segédanyagot tartalmazhatnak, például oldószereket vagy a hatóanyagok oldódását elősegítő szereket, például szerves savak észtereit, így magasabb zsírsavak monogliceridjeit, amilyen a glicerinmonolaurát, olajsavészter, például decil- vagy cetiloleát vagy tejsav és magasabb zsírsavak észtereit, például tejsavlaurátot vagy tejsavmirisztátot, kenhetőséget javító szereket, például izopropilmirisztátot vagy 2-etilkapronsav-cetilésztert, konzerváló- és stabilizálószereket, például antioxidánsokat, felszívódást fokozó adalékokat, például szalicilsav-, nikotinsav- vagy adipinsávésztereket, felszívódó krémek előállításához használatos krém-alapanyagokat, például emulgeáló tulajdonságú zsírsav- vagy zsíralkohol-származékokat, emulziók stabilizálására alkalmas nem ionogén tenzideket, konzisztenciát növelő segédanyagokat, például nagydiszperzitásü kovasavat stb. A bőrön át felszívódó új készítmények folyékony vagy félig szilárd konzisztenciájúak lehetnek, és vízmentes, folyékony vagy krémszerű készítmények vagy víztartalmú, folyékony emulziók vagy krémek lehetnek. Szobahőmérsékleten előnyösen sűrűn folyó vagy félig szilárd, kenhető állományúak, és a bőrre való felvitel után a test hőmérsékletén cseppfolyóssá válnak. A bőrön át felszívódó új készítményéket a bőrre felkenve vagy bedörzsölve alkalmazhatjuk. Az alkalmazás történhet zárókötéssel vagy a hatóanyaggal átitatott tapasszal vagy hártyával. A találmány szerint előállított, bőrön át felszívódó új készítményekben a magasabb alifás alkoholok és anionos és/vagy amfoter tenzidek összmennyisége előnyösen legalább 10%, elsősorban 15-90% az egész készítményre vonatkoztatva, a vízmentes készítményekben például körülbelül 30-90%, előnyösen 40—85%, és a víztartalmú készítményekben (emulziókban) körülbelül 10-30%, előnyösen 15-25%. A magasabb alkoholok és az amfoter és/vagy anionos tenzidek súlyaránya a vízmentes készítményekben például 1:1-15:1, előnyösen 2:1—5:1, a víztartalmú emulziókban körülbelül 1:5—5:1, előnyösen 1:1-1:3 lehet. A találmány szerint előállított, bőrön át felszívódó új készítmények alkalmazása után a hatóanyag a bőrben feldúsul, és a bőrből egyenletesen, hosszabb időn keresztül késleltetve szívódik fel anélkül, hogy a vérben magas kezdeti hatóanyag-koncentráció lépne fel, ezért a perkutan alkalmazható egyszeri adagok a perorális adag 5—50-szeres hatóanyag mennyiségei lehetnek. Például az új készítményekben perkutan beadható hidrogénezett ergotalkaloidok egyszeri adagja 1—50, előnyösen 10—20 mg/adag lehet. Ennek megfelelően a bőrön át felszívódó új készítmények 5 előnyösen 0,1-500/ 00 , elsősorban 5-20°/o 0 dihidroergotalkaloidot tartalmazhatnak. A gyulladást csökkentő hatású l-izopropil-7-metil-4-fenil-2(lH)-kinazolinonból a bőrön át felszívódó új készítmények például 1,5 g/adag mennyiséget tartalmazhatnak. En-10 nek megfelelően a készítmények például 2-20%, előnyösen körülbelül 5—15% l-izopropil-7-metil-4-fenil-2(lH)-kinazolinont tartalmazhatnak. Az antihisztamin hatású 4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo-[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-10(9H>onból az új 15 készítmények például 10 mg/adag mennyiséget tartalmazhatnak. Ennek megfelelően a készítmények például 0,1-10%, előnyösen körülbelül 0,5-2,5% 4-(lmetil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b ]tiofén-10(9H)-ont tartalmazhatnak. 20 A következő példák szemléltetik az új készítmény előállítását anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. 1. példa l-Izopropil-7-metil-4-fenil-2(lH)-kinazolinont tartal-25 mázó krém a) 5 g l-izopropil-7-metil-4-fenil-2(lH)-kinazolinont 40 C"-on feloldunk 10 g glicerinformáiban (5-hidroxi-1,3-dioxán és 4-hidroximetil-l,3-dioxalán keveréke; előállítója Österreichische Stickstoffwerke, 30 Linz) és 41,5 g oleilalkoholban, majd erőteljes keverés közben hozzáadunk 25 g glicerinmonolaurátot és 12 g zsírsavamidopropildimetilamino-ecetsavbetaint (a zsírsavcsoport átlagos lánchosszúsága 14 szénatom; készül Tego Betain L7 porlasztva szárításával; előállítója 35 a (Th. Goldschmidt cég, Essen), majd 6,5 g aerosil 200-at (nagydiszperzitásü kovasav; előállítója a Degussa cég). Lehűléskor a homogén massza krémmé szilárdul. b) Az a) pontban leírt módon járunk el, de 12 g 40 zsírsavamidopropildimetilamino-ecetsavbetain helyett trietanolamin és 2-(l-karboximetil-2-laurilimidazolinl-ium)-etoxiacetát (Miranol C. 2 M TEA; előállítója a Miranol Co., Irvington N. J. Amerikai Egyesült Államok) 12 g sóját használjuk. 45 c) 5 g l-izopropil-7-metil-4-fenil-2(lH)-kinazohnont 40 C -on melegítés közben feloldunk 30 g oleilalkoholban és 50 g glicerinmonolaurátban, és 65 C°-on hozzákeverünk 10 g trietanolaminmirisztátot (trietanolamin és mirisztinsav ekvimoláris keveréke) és 5 g 50 aerosil 200-at. A homogén massza lehűléskor krémmé szilárdul. d) Az a) pontban leírt módon járunk el, de zsírsavamidopropildimetilamino-ecetsavbetain helyett 70 mól% laurinsav-származék és 30 mól% sztearinsav-55 származék keverékét alkalmazzuk. e) Az a) pontban leírt módon járunk el, de zsírsavamidopropildimetilamino-ecetsavbetain helyett a mirisztinsav-származékot alkalmazzuk. 60 2. példa 4- p- Fluorfenil-1 -izopropil-7-metil-2(lH)-kinazolinont tartalmazó krém Az 1. példa a)-c) pontjaiban leírt módon járunk 65 el, de 5 g l-izopropU-7-metil-4-fenü-2(lH)-kinazoli-3
